取代硫杂环烯并(3,2-b)吡啶的制备方法技术

本发明专利技术介绍一类新颖的取代环链烯首〔３，２－ｂ〕吡啶，这类化合物能用作钙管对抗剂，具有治疗心血管疾病，止喘和抑止支气管痉挛作用．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于某种取代的硫代环链烯并〔3，2-b〕吡啶，这类化合物具有心血管、止喘，抑止支气管痉挛、抑制胃分泌、细胞保护和抑制血小板聚集的活性，能有效的用作为钙管对抗剂。此外，它们也能有效地用于治疗胃肠道运动过强和腹泻等方面。本专利技术还涉及到这些化合物和其组合物的制备方法，使用方法和新颖的中间体。美国专利4，285，955号和4，483，985号(为上面所提专利的一部分)公开了在单一的二氢吡啶上的无环砜取代，该二氢吡啶具有钙管对抗剂性能。但是该化合物在化学性质上不同于本专利技术化合物。在化学会杂志，Perkin Trans.2，1392-7(1074)上，G.P.A.Pagani公开了10-苯基-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕喹啉，然而这些化合物却不是钙管对抗剂。美国专利4，532，248号公开了二氢吡啶的一个属类，其中包括同二氢吡啶核稠合的环状砜，该属类的全部化合物都有强心活性。而本专利技术的化合物不同于美国专利4，532，248号申请的化合物，是具有药理活性的强的钙对抗剂。本专利技术物-取代硫代环链烯并〔3，2-b〕吡啶或其药物可接受的酸加成盐通式如下 式中n为1到12的一个整数;R1为氢，氨基，烷基，卤代烷基或CH2OR2;R2为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，含3-7个碳原子的环烷基，或至少2个碳原子以上的亚烷基-X，这里X代表烷氧基、羟基，卤，对一甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，氨基，吡啶基或-NR4R5，其中R4和R5可相同也可不同，它们选自氢，烷基，环烷基，苯基，苄基，苯乙基，或者R4，R5和氮原子相互连接组成5，6或7元杂环，杂环可任意地含有氧或硫原子或另外的氮原子，或所述的杂环可以同苯环稠合，诸如二氢吲哚，异二氢吲哚，四氢喹啉或四氢异喹啉，在这里所说的杂环是哌嗪并，并且在4位可以被R6取代基所取代，R6是选自烷基，环烷基，苯基，或由烷氧基，卤，烷基，硝基或三氟甲基取代的苯基;R3为2-吡啶基，3-吡啶基，有1或多个卤，硝基，烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧羰基，二氟甲氧基，三氟甲硫基或烷基磺酰基在2，4，5或6位取代的3-吡啶基;2-噻吩基，3-噻吩基，2，1，3-苯并噁二唑基，2，1，3-苯并噻二唑基或有1或多个选自氢，烷基，烷氧基，氰基，烷氧羰基，烷硫基，二氟甲氧基，二氟甲硫基，烷基磺酰基，卤，硝基或三氟甲基在2至6位上任意被取代的苯基。由于吡啶环R3上的基团，使得本专利技术化合物不对称，因此存在光学对映体，这都构成本专利技术的一部分。能用本领域的技术人员已知的方法分离对映体，例如分段重结晶出对映性纯酸的非对映盐。因此，可在Pirkle柱里用色谱法分离对映体。本专利技术还介绍了一个制备通式Ⅰ化合物的方法，在下面将详细描述本方法。本专利技术还包括一些中间体和其制备方法。本专利技术较优先的化合物为1)2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯。2)2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。3)2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。4)3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代-吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸乙酯。5)3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。6)3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。7)3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。8)9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸乙酯。9)2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。10)2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。11)2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸2-甲氧基乙酯。12)9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酸。13)10-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氢-8-甲基-1，1-二氧代-2H-硫代环辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯。14)10-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氢-8-甲基-1，1-二氧代-2H-硫代环辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。15)3，4，5，6，7，10-六氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代环辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。16)11-(3-硝基苯基)-2，3，4，5，6，7，8，11-八氢-9-甲基-1，1-二氧硫代环壬烯并〔3，2-b〕吡啶-10-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。17)2，3，4，5，6，9-六氢-6-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。18)9-(2-氯苯基)-2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。19)9-(2，3-二氯苯基)-2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。20)9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-1，1-二氧硫代环庚烯〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。21)9-(2-二氟甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。22)2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-9-(2-三氟甲基苯基)-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。23)10-(2-氯苯基)-3，4，5，6，7，10-六氢-8-甲基-1，1-二氧硫代环辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。24)10-(2，3-二氯苯基)-3，4，5，6，7，10-六氢-8-甲基-1，1-二氧硫代环辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。25)10-(2-二氟甲氧基苯基)-3，4，5，6，7，10-六氢-8-甲基-1，1-二氧硫代环辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。26)10-(2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具通式Ⅰ化合物或其药物可接受的酸和硷加成盐的方法。＊＊＊，Ⅰ式中ｎ是１－１２的一个整数，Ｒ↓［１］是氢，氨基，烷基，卤代烷基或ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［２］，Ｒ↓［２］是含有１－８个碳原子的直链或友链烷基，含３－７个碳原子环烷基， 或至少有２个碳原子以上的亚烷基－Ｘ，这里Ｘ是是烷氧基，氢，卤，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，吡啶基，氨基或－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，式中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可同可不同，它们选自氢，烷基，环烷基，苯基，苄基，苯乙基，或者Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］和氮原子相互连接组成５，６或７元杂环，谈杂环可任意含有氧或硫原子或另外的氮原子，或所说的杂环可同苯环稠合，而且这里所说的杂环是吡嗪并，谈吡嗪并在４位上可任意地被Ｒ↓［６］取代，Ｒ↓［６］是选自烷基，环烷基，苄基，苯基或由烷氧基，卤，烷基，硝基或三氟甲基取代的苯基，Ｒ↓［３］是２－吡啶基，３－吡啶基，在吡啶环２，４，５或６位上被一或多个卤，硝基，烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧羰基，二氟甲氧基，二氟甲硫基或烷基磺酰基取代的３－吡啶基，２－噻吩基，３－噻吩基，２，１，３－苯并＊二唑基，２，１，３－苯并噻二唑基或有一或有多个选自氢，烷基，烷氧基，氰基，烷氧碳基，烷硫基，二氟甲氧基，二氟甲硫基，烷基磺酰基，卤，硝基或三氟甲基在２至６位上任意取代的苯基；本专利技术方法包括通式（Ⅴ）化合物同通式（Ⅵ）化合物和通式Ｒ↓［３］ＣＨＯ （Ⅶ）化合物反应制约通式（Ⅷ）的化合物，式中ｎ是２，＊＊＊，Ⅴ，＊＊＊，Ⅵ，＊＊＊，Ⅷ接着所说化合物（Ⅷ）经脱水制得通式（Ⅰａ）化合物或通式（Ⅰｂ）化合物，式中ｎ是３，４，５或６，或者制得（Ⅺ）化合物＊＊＊，Ⅰａ，＊＊＊，Ⅰ ｂ，＊＊＊，ＩⅨ式中ｎ是３－１２的一个整数，上说后者的方法包括通式（Ⅴ）化合物同通式（Ⅵ）化合物和通式（Ⅶ）化合物的反应，制得通式（Ⅺ）化合物，如需要的话，接着将化合物（Ⅺ）转化成Ⅰｂ，或者在最终制得通式（Ⅰｄ）化合物中，将通式（Ⅴ）化 合物同通式（Ⅳ）化合物和通式Ｒ↓［３］ＣＨＯ（Ⅶ）的化合物反应制得通式（Ⅰｃ）化合物＊＊＊，Ⅰｄ，＊＊＊，Ⅵａ，＊＊＊，Ⅰｃ然后将所说化合物（Ⅰｃ）和式ＹＳＯ↓［２］Ｃｌ（Ｙ是对甲苯基或烷基）的化合物反应制得通式（Ⅹ）化合物＊＊ ＊，Ⅹ接着所说化合物（Ⅹ）和式ＨＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］（Ⅺ）化合物反应得到通式（Ⅰｄ）化合物＊＊＊，Ⅰｄ。...

【技术特征摘要】
US 1987-2-17 010,858;US 1986-4-9 8496471.一种制备具通式Ⅰ化合物或其药物可接受的酸和硷加成盐的方法。式中n是1-12的一个整数，R1是氢，氨基，烷基，卤代烷基或CH2OR2，R2是含有1-8个碳原子的直链或友链烷基，含3-7个碳原子的环烷基，或至少有2个碳原子以上的亚烷基-X，这里X是是烷氧基，氢，卤，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，吡啶基，氨基或-NR4R5，式中R4和R5可同可不同，它们选自氢，烷基，环烷基，苯基，苄基，苯乙基，或者R4，R5和氮原子相互连接组成5，6或7元杂环，谈杂环可任意含有氧或硫原子或另外的氮原子，或所说的杂环可同苯环稠合，而且这里所说的杂环是吡嗪并，谈吡嗪并在4位上可任意地被R6取代，R6是选自烷基，环烷基，苄基，苯基或由烷氧基，卤，烷基，硝基或三氟甲基取代的苯基，R3是2-吡啶基，3-吡啶基，在吡啶环2，4，5或6位上被一或多个卤，硝基，烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧羰基，二氟甲氧基，二氟甲硫基或烷基磺酰基取代的3-吡啶基，2-噻吩基，3-噻吩基，2，1，3-苯并噁二唑基，2，1，3-苯并噻二唑基或有一或有多个选自氢，烷基，烷氧基，氰基，烷氧碳基，烷硫基，二氟甲氧基，二氟甲硫基，烷基磺酰基，卤，硝基或三氟甲基在2至6位上任意取代的苯基；本发明方法包括通式(Ⅴ)化合物同通式(Ⅵ)化合物和通式R3CHO(Ⅶ)化合物反应制约通式(Ⅷ)的化合物，式中n是2，接着所说化合物(Ⅷ)经脱水制得通式(Ⅰa)化合物或通式(Ⅰb)化合物，式中n是3，4，5或6，或者制得(Ⅺ)化合物式中n是3-12的一个整数，上说后者的方法包括通式(Ⅴ)化合物同通式(Ⅵ)化合物和通式(Ⅶ)化合物的反应，制得通式(Ⅻ)化合物，如需要的话，接着将化合物(Ⅻ)转化成Ⅰb，或者在最终制得通式(Ⅰd)化合物中，将通式(Ⅴ)化合物同通式(Ⅳ)化合物和通式R3CHO(Ⅶ)然后将所说化合物(Ⅰc)和式YSO2Cl(Y是对甲苯基或烷基)的化合物反应制得通式(Ⅹ)化合物接着所说化合物(Ⅹ)和式HNR4R5(Ⅺ)化合物反应得到通式(Ⅰd)化合物2.根据权利要求1的方法，其中所说n为2或3的通式(Ⅴ)化合物的制备起始由NaBH4还原通式(Ⅱ)化合物得到通式(Ⅲ)化合物接着用间氯苯甲酸氧化所说化合物(Ⅲ)制得通式(Ⅳ)化合物，开用琼斯试剂进一步氧化所说化合物(Ⅳ)制得所说化合物(Ⅴ)3.根据权利要求1的方法，其中所制备的通式Ⅰ化合物是选自下列组成的化合物2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N，N-二甲氨基乙酯2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸乙酯和3，4，5，8-四氧-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。4.根据权利要求1的方法，其中所制备的通式Ⅰ化合物是选自下列组成的化合物，3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕-吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸乙酯，2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯和2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。5.根据权利要求1的方法，其中所制备的通式Ⅰ化合物是选自下列组成的化合物2，3，4，5，6...

【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯F施文德，约翰H多德，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]