作为ＡＫＴ蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷制造技术

本发明专利技术提供了式Ｉ化合物，包括其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、溶剂合物、代谢物、盐和药学上可接受的前药。还提供了使用本发明专利技术的化合物作为Ａｋｔ蛋白激酶抑制剂并用于治疗Ａｋｔ－介导的疾病的方法，所述疾病例如，过度增殖疾病，如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为AKT蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷专利技术背景 专利
本发 明涉及新颖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(例如，Akt和相关激酶)的抑制 齐U、包含该抑制剂的药物组合物、用于制备这些抑制剂的方法和它们作为治疗剂的用 途。所述治疗剂可用于，例如，治疗哺乳动物中诸如癌症和炎症的过度增殖疾病。
技术介绍
描述蛋白激酶(PK)是通过ATP的末端(Y)磷酸盐转移来催化蛋白质的酪氨酸、 丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶以依赖于PK活 性的一种方式或另一种方式调节细胞生长、分化和增殖，即基本上细胞生命的所有方面 (Hardie, G.和Hanks，S. (1995) The ProteinKinase Facts Book.I and II (蛋白激酶翔实资料，I和II)，Academic Press, SanDiego, CA)。此外，异常PK活性已经涉及大量疾患，所 述疾患的范围从相对非危及生命的疾病如银屑病至极其致命的疾病如成胶质细胞瘤(脑 癌)。蛋白激酶是治疗性调节的重要靶标类型(Cohen，P. (2002) Nature Rev.DrugDiscovery 1 309)。蛋白激酶包括两类蛋白酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。 蛋白激酶B/Akt酶是在多种人类肿瘤中过度表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。PI3K脂 质产品最具特征的靶之一是57KD丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt，在信号转导途径中的 PI3K 的下游(Hemmings，B.A. (1997) Science275 628 ； Hay N. (2005) Cancer Cell 8 179-183)。Akt是急性转化型逆转录病毒AktS的原癌基因v_akt的人类同源物。由于它 与蛋白激酶A和蛋白激酶C的高度序列同源性，Akt还被称为蛋白激酶B (PKB)并与A和 C相关(RAC)。 已知存在Akt的三种同种型，即Aktl、Akt2和Akt3，它们表现80 %的 总同源性(Staal，S.P. (1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84 5034 ； Nakatani，K. (1999)Biochem. Biophys.Res.Commun.257 906 ； Li 等人(2002) CurrentTopics in Med.Chem.2 939-971 ； WO 2005/113762)。Akt同种型共享共同的结构域组织，所述结构域组织由在N端的血 小板白细胞C激酶底物同源结构域、激酶催化结构域和在C端的短调节区组成。此外， Akt2和Akt3均显示剪接变体。通过PtdInd(3，4，5) P3募集到细胞膜时，Akt的同种型 Aktl (PKB α )、 Akt2 (ΡΚΒ β )禾口 Akt3 (PKB Y )分另Ij 在 T308、 T309 禾口 T305 被 PDKl 磷 酸化(活化)，并且Akt的同种型Aktl、Akt2和Akt3则分别在S473、S474和S472被 PDKl磷酸化(活化)。这样的磷酸化通过至今未知的激酶(公认地被称为PDK2)而发 生，尽管 PDKl (Balendran，Α., (1999) Curr.Biol.9 393)、自磷酸化(Toker，Α. (2000) J.Biol.Chem.275 8271)和整联蛋白连接激酶(ILK) (Delcommenne, M. (1998)Proc.Natl. Acad.Sci.USA，95: 11211)已经牵涉该过程。Akt活化需要其在C端疏水基序中的残基 Ser 473 上磷酸化(Brodbeck 等人(1999) J.Biol.Chem.274 9133-9136 ； Coffer 等人(1991) Eur.J.Biochem.201 475-481 ； Alessi 等人(1997)Curr.Biol.7 261-269)。虽然 Akt 的单 磷酸化使该激酶活化，但最大的激酶活性则需要双(磷酸化)。认为Akt通过抑制细胞凋亡并增强血管生成与增殖而显示其对癌症的作用 (Toker等人(2006) Cancer Res.66 (8) 3963-3966)。Akt在多种形式的人类癌症中过度 表达，所述癌症包括，但不限于，结肠癌(Zinda等人(2001) Clin.Cancer Res.7 2475)、 卵巢癌(Cheng 等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89 9267)、脑癌(Haas Kogan 等人 (1998)Curr.Biol.8 1195)、肺癌(Brognard 等人(2001) Cancer Res.61 3986)、胰腺 癌(Bellacosa 等人(1995) Int.J.Cancer64 280-285 ； Cheng 等人(1996) Proc.Natl.Acad. Sci.93 3636-3641)、前列腺癌(Graff等人(2000) J.Biol.Chem.275 24500)和胃癌(Staal 等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84 5034-5037)。靶向异常调节途径并最终导致疾病的激酶抑制剂的开发对于医学机构和制药机 构都具有巨大的伦理学兴趣和商业兴趣。抑制⑴Akt向细胞膜的募集，(2)被PDKl或 PDK2活化，(3)底物磷酸化或(4) Akt下游的靶之一的化合物可能是作为独立疗法或与其 他可接受的程序结合的有价值的抗癌剂。Akt的抑制剂是已知的，参见例如美国专利申请公布2005/0130954、美国专 利申请公布2008/0058327、美国专利申请公布2008/0051399和国际专利申请公布WO 2006/090261 ο专利技术概述本专利技术包括抑制蛋白激酶的新颖的化合物和组合物。本专利技术的化合物和组合物 具有作为用于可通过抑制蛋白激酶来治疗的疾病和病症的治疗剂的效用。一方面包括具有通式I的化合物及其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映 体、溶剂合物、代谢物、盐和药学上可接受的前药权利要求1. 一种式I化合物及其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、溶剂合物、代 谢物、盐和药学上可接受的前药2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H、CH3> CH2CH3^ CH = CH2> CH2OH、CF3 、CHF2 或CH2F。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是2并且η是1。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是2并且η是2。5.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是3并且η是1。6.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是3并且η是2。7.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是4并且η是1。8.如权利要求1或2所述的化合物，其中m和η独立地是1或2，条件是m和η合 起来是3ο9.如权利要求1或2所述的化合物，其中m和η独立地是1、2或3，条件是m和η合起来是4。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中P是1或2并且R4是F、Cl、 Br> I、CN、(CH2)tNRiaRici 或(CH2)tORici1511.如权利要求10所述的化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物及其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、溶剂合物、代谢物、盐和药学上可接受的前药：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中：　　Ｒ↑［１］是Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＦ↓［３］、ＣＨＦ↓［２］、ＣＨ↓［２］Ｆ或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烃基；　　Ｒ↑［２］是Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］或Ｆ；　　Ｒ↑［３］是Ｈ、Ｆ或ＣＨ↓［３］；　　每个Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烃基、（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］杂环基、（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］Ｃ↓［６］－Ｃ↓［８］芳基、Ｏ（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］Ｃ↓［６］－Ｃ↓［８］芳基、（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］杂芳基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基被一个或多个Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＨ或Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）任选地取代；　　Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］ＯＲ↑［１０］、（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烃基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ↓［６］－Ｃ↓［８］芳基，其中所述芳基被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ任选地取代；　　Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］ＯＲ↑［１０］、（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］）↓［ｔ］Ｃ↓［６］－Ｃ↓［８］芳基；其中所述芳基被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ任选地取代；　　Ｒ↑［１０］独立地选自Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１１］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１１］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｓ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１１］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烃基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］杂环基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ↓［６］－Ｃ↓［８］芳基和（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］杂芳基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基被一个或多个Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）任选地取代；或　　两个Ｒ↑［１０］合起来形成氧代或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］杂环基；　　Ｒ↑［１１］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、ＮＨ↓［２］、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）↓［２］；或　　两个Ｒ↑［１１］合起来形成被甲基或乙基任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］杂环基；　　ｍ和ｎ独立地是１、２或３，条件是ｍ和ｎ合起来是３、４或５；　　ｐ是０、１、２或３；并且　　每个ｔ独立地是０、１、２、３或４。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安娜班卡，约瑟夫R本西克，詹姆斯F布拉克，方建朝，马丁F亨特曼，伊恩S米切尔，道格拉斯M萨蒙德，托尼P唐，伊莱M华莱士，徐睿，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：US