吲哚取代五元芳杂环化合物制造技术

一种吲哚取代五元芳杂环化合物，它是５－ＨＴ－［１］类受体的特效兴奋剂，因而可用于临床，特别对于治疗偏头疼及其相关病症有明显效果。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类吲哚取代五元芳杂环化合物，该化合物作用于5-羟色胺(5-HT)受体，是所谓“5-HT1类”受体的特效兴奋剂，因而可用于临床治疗，对这类受体有明显的效果。5-HT1类受体兴奋剂具有选择性血管收缩效能，最近已有报导将其用于治疗偏头痛(如A.Doenicke et al.，The Lancet，1988，Vol.1，1309-11)。本专利技术化合物，作为5-HT1类受体的特效兴奋剂，也相应地特别用于治疗偏头痛及其相关病症，例如阵发性头痛(cluster headache)，慢性阵发性偏头痛和血管病引起的头痛。欧洲专利申请EP-A-0313397公开了一类由五元杂脂环取代的色胺衍生物，并指出该色胺衍生物是一种特定类型的“5-HT1类”受体的特效兴奋剂，因而在临床上是一种有效治疗剂，特别对于需要这种效能的偏头痛更是如此。然而，欧洲专利申请EP-A-0313397号并未公开或提出本专利技术的芳杂环化合物。欧洲专利申请EP-A-0328200公开了一类至少含有一个杂原子的五元杂环化合物，该化合物的杂环上联有氮杂环或氮杂二环或氨基取代基，并指出这类化合物可用于治疗精神病(例如精神分裂症和躁狂症);焦虑症;疼痛;胃停滞(gastric stalis)，胃机能不良;偏头痛;噁心;呕吐;和早老性及老年性痴呆，并可用于戒酒和戒毒。但是，该化合物对5-HT1类受体并无作用，而本专利技术的芳杂环化合物是上述受体的特效药，因此，可以得知它们作用的机理不同。本专利技术提供一种式Ⅰ化合物或其盐或其前体药物。式Ⅰ如下 其中虚线圆表示五元环上任何位置的两个不相邻双键;W、X、Y、Z可各自代表氧、硫、氮或碳原子，只要，至少W、X、Y、和Z中之一代表氧或硫，且W、X、Y、Z中至少有一个代表碳;A代表氢，烃基，囟素，氰基，三氟甲基，硝基，-ORx，-OCORx，-ONRxRy，-SRx，-NRxRy，-NRxORy，-NRxNRxRy，-NRxCORy，-NRxCO2Ry，-NRxSO2Ry，-NRZCVNRxRy，-CORx，-CO2Rx或-CONRxRy;E代表一个化学键或一个含有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基;F代表下式所示的基团 式中R1代表-CH2·CHR4·NRxRy或不列基团之一 其中虚线表示任意的化学键。R2，R3，R4和R5可各自代表氢，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基;Rx和Ry可各自代表氢或烃基，或Rx与Ry一起代表2-6C亚烷基;RZ代表氢或烃基;V代表氧，硫或基团＝N·G;G代表烃基或吸电子基团。本专利技术还提供一种Rx，Ry和RZ各自代表氢或烃基的上述式Ⅰ化合物及其盐和前体药物。用作药物时，式Ⅰ化合物的盐是无毒的药学上可接受的盐，其它盐也可以用来制备本专利技术式Ⅰ化合物或其无毒的药学上可接受盐。适宜的本专利技术化合物的药学上可接受盐包括酸加成盐，该酸加成盐可通过将本专利技术化合物溶液与药学上可接受的无毒酸(例如氢氯酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸或磷酸)溶液混合而生成。此外，对于带有酸性部分的本专利技术化合物，其适宜的药学上可接受盐可以包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及同适当的有机配位体形成的盐(例如季铵盐)。这里使用的“烃基”一词包括直链，支链和环状基团(包括杂环)，这些基团含18个以下碳原子，适宜的数目为15以下，较适宜的为12以下。适宜的烃基包括1-6C烷基，2-6C烯基，2-6C炔基，3-7C环烷基，3-7C环烷基(1-6C)烷基，芳基，芳基(1-6C)烷基，3-7C杂环烷基，3-7C杂环烷基(1-6C)烷基，杂芳基和杂芳基(1-6C)烷基。适宜的烷基包括含1至6个碳原子的直链和支链烷基。典型的例子包括甲基和乙基以及直链或支链的丙基和丁基，特别是甲基，乙基和叔丁基。适宜的烯基包括含2至6个碳原子的直链和支链烯基，典型的例子包括乙烯基和烯丙基。适宜的炔基包括含2至6个碳原子的直链和支链炔基，典型的例子包括乙炔基和丙炔基。适宜的环烷基包括含3至7个碳原子的基团。特别是环丙基和环己基。适宜的芳基包括苯基和萘基。具体的芳基(1-6C)烷基包括苄基，苯乙基和苯丙基。适宜的杂环烷基包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。适宜的杂芳基包括吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，呋喃基，苯并呋喃基，联苯呋喃基，噻吩基，苯噻吩基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基。具体的杂芳基(1-6C)烷基是吡啶基甲基。而烃基本身又可任意地被选自下列的一个或多个基团取代1-6C烷基，金刚烷基，苯基，囟素，1-6C囟代烷基，1-6C氨基烷基，三氟甲基，羟基，1-6C烷氧基，芳氧基，酮基，1-3C亚烷基二氧基，硝基，氰基，羧基，2-6C烷氧基羰基，2-6C烷氧基羰基(1-6C)烷基，2-6C烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，2-6C烷基羰基，芳基羰基，1-6C烷硫基，1-6C烷基亚磺酰基，1-6C烷基磺酰基，芳基磺酰基，-NRVRW，-NRVCORW，-NRVCO2RW，-NRVSO2RW，-CH2NRVSO2RW，-NHCONRVRW，-CONRVRW，-SO2NRVRW和-CH2SO2NRVRW，其中RV和RW各自代表氢，1-6C烷基，芳基或芳基(1-6C)烷基，或者RV与RW一道代表2-6C亚烷基。当Rx与Ry，或RV与RW一道代表2-6C亚烷基时，该基团可以是亚乙基，亚丙基，亚丁基，戊基亚甲基或己基亚甲基，优选亚丁基或戊基亚甲基。当基团G代表吸电子基团时，适宜的基团是氰基，硝基，-CORx，-CO2Rx或-SO2Rx，其中Rx如上文所定义。这里“囟素”一词指氟，氯，溴和碘，特别是氟。本专利技术的范围还包括上述式Ⅰ化合物的前体药物。通常，这些前体药物是式Ⅰ化合物的功能衍生物，它极易在体内转化为所需的式Ⅰ化合物，选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法已有描述。参见文献《Design of Prodrugs”(H.Bundgaard编，Elsevier出版，1985年)。对于本专利技术的化合物中那些至少带有一个不对称中心的化合物来说相应地可存在对映结构体。对于那些具有两个或两个以上不对称中心的本专利技术化合物来说，还存在非对映异构体。可以理解，所有这些异构体及其混合物都属于本专利技术的范围。带有W到Z取代基的式Ⅰ中的五元芳杂环可以是呋喃，噻吩，噁唑，噻唑，异噁唑，异噻唑，噁二唑或噻二唑环，特别是1，2，4-噁二唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，3-噁唑或1，3-噻唑环。优选1，2，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，3-噁唑或1，3-噻唑环。亚烷基链E可以是亚甲基，亚乙基，1-甲基亚乙基，亚丙基或2-甲基亚丙基。另一方面，基团E也可以代表单键，这时式Ⅰ中的吲哚部分F便直接联在五元芳杂环上。适宜的基团A包括1-6C烷基，3-7C环烷基，芳基，芳基(1-6C)烷基，3-7C杂环烷基或杂芳基(1-6C)烷基，上述的任一基团又可任意地被取代;还有氢，囟素，氰基，三氟甲基，硝基，1-6C烷氧基，1-6C烷硫基，-NRxRy或-CONRxRy。其中Rx与Ry按上文定义。基团A上适宜的取代基包括苯基，三氟甲基，1-6C烷氧基，2-6C烷氧基羰基，2-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物或其盐或其前体药物的方法，式（Ⅰ）如下：＊＊＊（Ⅰ）其中虚线圆表示五元环上任意位置的两个不相邻双键；Ｗ，Ｘ，Ｙ和Ｚ分别独立地代表氧，硫，氮或碳，但Ｗ，Ｘ，Ｙ和Ｚ之一必须代表氧或硫，且Ｗ，Ｘ，Ｙ和Ｚ中至少有一个代表碳 ；Ａ代表氢，烃基，囟素，氰基，三氟甲基，硝基，－ＯＲ↑［ｘ］，－ＯＣＯＲ↑［ｘ］，－ＯＮＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］，－ＳＲ↑［ｘ］，－ＮＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］，－ＮＲ↑［ｘ］ＯＲ↑［ｙ］，－ＮＲ↑［ｚ］ＮＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］，－ＮＲ↑［ｘ］ＣＯ Ｒ↑［ｙ］，－ＮＲ↑［ｘ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｙ］，－ＮＲ↑［ｘ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｙ］，－ＮＲ↑［ｚ］ＣＶＮＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］，－ＣＯＲ↑［ｘ］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｘ］或－ＣＯＮＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］；Ｅ代表一个键或含有１～４个碳原子 的直链或支链烷撑；Ｆ代表结构式为＊＊＊的基团，其中Ｒ↑［１］代表－ＣＨ↓［２］．ＣＨＲ↑［４］．ＮＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］或如下结构的基团＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊其中，虚线代表一个任意的化学键。Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］， Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地代表氢，１－６Ｃ烷基，２－６Ｃ烯基或２－６Ｃ炔基；Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］独立地代表氢或烃基，或Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］一起代表２－６Ｃ烯基；Ｒ↑［ｚ］代表氢或烃基；Ｖ代表氧，硫或式为＝Ｎ．Ｇ的基团；Ｇ代 代表烃基或吸电子基，该方法包括：（Ａ）使式为Ｒ↑［ｃ］－ＣＯ↓［２］Ｈ的活性羧酸衍生物与式Ⅲ或式Ⅳ的化合物或其盐反应，式Ⅲ和式Ⅳ如下：＊＊＊＊＊＊（Ⅲ）（Ⅳ）其中，Ｒ↑［ｃ］与Ｒ↑［ｄ］之一是式Ａ基团，另一个是式－Ｅ －Ｆ基团，定义按上文；或（Ｂ）将下述式Ⅺ化合物环化：＊＊＊（Ⅺ）其中，Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］按上文定义，Ｒ↑［ｅ］为氢或烷基，或（Ｃ）将氰硫化物Ｒ↑［ｃ］－Ｃ≡Ｎ↑［＋］－Ｓ↑［－］与腈Ｒ↑［ｄ］－ＣＮ环化加成，式中Ｒ↑ ［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］按上文定义；（Ｄ）将氨基硫脲Ｒ↑［ｃ］ＣＳＮＨＮＨＣＯＮＲ↑［ｓ］Ｒ↑［ｔ］脱氢，然后用常规方法接上Ｒ↑［ｄ］基团，上式中Ｒ↑［ｃ］按上文定义，Ｒ↑［ｓ］和Ｒ↑［ｔ］为氢或烷基，或（Ｅ）使二胺＊＊＊与氯化硫反应 ，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］按上文定义，或（Ｆ）使式Ⅻ酰胺或硫代酰胺与式Ⅷα－囟代酮反应，式Ⅻ与式Ⅷ如下：＊＊＊＊＊＊（Ⅻ）（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷蒙贝克，奥斯汀J里夫，莱斯利J斯特里特，
申请(专利权)人：默克夏普道姆公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]