制备含１，２，４－三唑－１－基取代基的吲哚衍生物的方法技术

制备色胺衍生物和分子内具有１，２，４－三唑－１－基部分的相关化合物的方法，包括使４－氨基－１，２，４－三唑与含有易置换基团的硝基苯衍生物反应；用亚硝酸处理，使由此得到的氨基三唑＊盐脱氨基化，然后进行中和；用转移氢化的方法还原由此得到的三唑基硝基苯衍生物；先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸盐处理由此得到的三唑基苯胺衍生物，然后进行酸化；之后使由此得到的三唑基肼衍生物就地与合适的羰基化合物反应以得到所需三唑基吲哚衍生物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类治疗活性化合物的制备。更具体地说，本专利技术涉及一种制备色胺衍生物和分子内也含有1，2，4-三唑-1-基部分的相关化合物改良方法。EP-A-0497512(公开日1992年8月5日)特别公开了一组1，2，4-三唑-1-基衍生物，其上连接了带有色胺或类似部分的取代基。这类化合物被说成是所谓“5-HT-状的“受体的选择性拮抗药，因此特别用于治疗偏头痛和有关的病症，例如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、紧张性头痛和小儿偏头痛。本专利技术人现已发现一种制备上述化合物类的有效而廉价的方法。因此，本专利技术提供了一种制备式Ⅰ化合物的方法 其中E代表一个键或直链或支链C1-4亚烷基;且R代表-CH2·CHR1·NR2R3或下式基团 其中虚线代表任选的化学键;且R1，R2，R3和R4独立地代表氢或C1-6烷基;所述方法包括以下步骤(ⅰ)使式Ⅱ的4-氨基-1，2，4-三唑与式Ⅲ化合物反应 其中E定义如上，且D1代表易置换基团;以得到式Ⅳ化合物 其中E和D1定义如上;(ⅱ)用亚硝酸处理的方法使由此得到的式Ⅳ氨基三唑鎓盐脱氨基化，然后进行中和，以得到式Ⅴ化合物 其中E定义如上;(ⅲ)在有氢供体的条件下用氢化催化剂进行氢转移，使由得到的式Ⅴ硝基化合物还原，以得到式Ⅵ化合物 其中E定义如上;以及(ⅳ)先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸盐处理式Ⅵ的苯胺衍生物，然后进行酸化，以得到式Ⅶ肼衍生物 其中E定义如上;然后，使该化合物就地与式Ⅷ化合物或其羰基保护形式反应 其中Ra相当于以上定义的R基或代表其被保护的衍生物，或Ra代表式-CH2·CHR1D2基团，其中R1定义如上且D2代表易置换基;然后若需要除去任何的保护基。R1、R2、R3和R4的优选基团有氢和甲基。因此，R的代表例有氨乙基、N-甲基氨乙基、N，N-二甲基氨乙基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-哌咯烷基和1-甲基-3-吡咯烷基。R优选代表N，N-二甲基氨乙基。举例来说，亚烷基链E可以是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、正丙基或2-甲基亚丙基。另外，E基也可以代表一单键，以便在1，2，4-三唑-1-基部分的1-位上的氮原子直接键接到式Ⅰ所示吲哚环的5-位，或直接键接到其前体的相应位置上。E优选代表亚甲基键。式Ⅲ化合物中的易置换的基团D1以卤原子为宜，最好是溴;只是当D1部分直接键接到该芳环上，即当E代表一单键时，D1优选为氟。式Ⅷ化合物的合适的羰基保护形式包括二甲醇缩醛衍生物。式Ⅷ化合物中的易置换基团D2以卤原子为宜，最好是氯。当式Ⅷ化合物中的Ra部分是式-CH2·CHR1D2基团时，取代基D2在主反应条件下就地被置换，得到其中R代表式-CH2·CHR1·NH2基团的式Ⅰ终产物。需要的话，随后可将端氨基用本
已知技术进一步处理，以得到其中R代表式-CH2·CHR1·NR2R3(式中R2和R3的一个或两个不为氢的所需基团的式Ⅰ化合物。当式Ⅷ中Ra代表被保护的R基衍生物时，所用的保护基最好是为所需目的本
已知的任何保护基。在以下文献中介绍了合适的保护基的例子连同随后脱除这些保护基的方法(Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.Mcomie，Plenum Press，1973;以及T.W.Greene & P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synth-esis，John Wiley & Sons，1991)。氮原子的典型保护基是叔丁氧羰基(BOC)，后者可以在以后方便的时候用三氟乙酸处理的方法而脱除。上述方法的步骤(ⅰ)和(ⅱ)包括在1-位烷基化4-氨基1，2，4-三唑，然后用亚硝酸处理对所得氨基三唑鎓盐脱氨基化，然后进行中和。用在J.Org.Chem.(1989，54，731)中介绍的类似反应条件可方便地进行总转变。所以，通过在合适的溶剂，优选极性溶剂如乙腈或低级链烷醇如异丙醇中连同反应物加热回流1-10小时。任选约7.5小时可合适地进行步骤(ⅰ)。步骤(ⅱ)中使用的亚硝酸可以就地生成比较有利，方法是使亚硝酸钠与无机酸如浓盐酸混合，理想地使温度维持在-5℃-5℃之间的某一温度并避免亚硝酸过量太大。在低于5℃的合适的搅拌时间内(一般约15分钟)，让反应混合物升到室温并随后中和，理想地是采用氨水溶液。在本专利技术方法的步骤(ⅰ)之后，可以如此分离式Ⅳ的氨基三唑鎓盐，在这种情况下可单独进行步骤(ⅰ)和(ⅱ);或者对由步骤(ⅰ)得到的反应混合物就地进行步骤(ⅱ)的工序而不用分离氨基三唑鎓盐Ⅳ。换句话说，以“一釜”法合并步骤(ⅰ)和(ⅱ)比较有利。在以下实施例1介绍的工序中，步骤(ⅰ)和(ⅱ)是分别进行的;而实施例2介绍了制备式Ⅴ硝基化合物的“一釜”法。已发现，氨基三唑鎓盐Ⅳ可以从步骤(ⅰ)以95-96%左右的典型的产率得到。已发现，步骤(ⅱ)能提供典型产率为92-97%左右的硝基化合物Ⅴ。因此，总体上看，考虑到步骤(ⅰ)和(ⅱ)以及所附实施例中介绍的等同反应条件，可以预计硝基化合物Ⅴ的综合产率为83-93%左右。在前述方法中(例如参见EP-A-0497512的例5，步骤1)，使用相当于上述式Ⅲ化合物的试剂烷基化1，2，4-三唑的钠盐，直接制备上述式Ⅴ的硝基化合物。但是，这种反应的产率被报道为中等程度52%。这可根据以下情况估计到，即当试图采用工业规模应用这种方法时，观察到产物沾污了大量的式Ⅸ的芪衍生物 通过在无水碳酸钾存在下使用1，2，4-三唑游离碱进一步试图克服该问题，而且事实上普通改进了该工序。但是，这对方法的效率没有什么影响，所需硝基化合物Ⅴ仅以约45%的产率得到。因此，从以上讨论可以看到本专利技术方法的步骤(ⅰ)和(ⅱ)中介绍的工序在效率方面极其有利，因为它导致有效倍增了预期产物的产率。从其它观点看，在制备式Ⅴ化合物中用4-氨基-1，2，4-三唑Ⅱ作为原料也有优点。首先，它是一种廉价试剂，因此从经济方面看对总体方法有益。另外，试剂Ⅱ中的氨基官能团控制着反应历程，以便专门通过1-位上的氮原子发生进攻。已注意到，由使用1，2，4-三唑的钠盐的反应得到的产物沾染了大量的不需要的1，2，4-三唑-4-基区域异构体，因而严重影响了由此得到的产品的纯度。与前述方法比较;由本专利技术方的步骤(ⅰ)和(ⅱ)以有效倍增的产率得到更纯的产品这一事实还意味着所用溶剂的回收率和再循环能力远高于直接进行的。上述制备式Ⅴ硝基化合物的步骤(ⅰ)和(ⅱ)以其本身的性质是一种新方法，并代表本专利技术的另一特点。本专利技术方法的步骤(ⅲ)包括利用转移氢化的方法将硝基化合物还原成苯胺衍生物Ⅵ。该方法使用在氢供体如甲酸铵、次磷酸钠、甲酸三乙铵或甲酸钾、优选甲酸铵存在下的氢化催化剂如披钯炭、理想地是10%披钯炭。在甲酸铵用作氢供体的情况下，该反应宜在一种溶剂中进行，例如甲醇或乙醇，或含水甲醇或乙醇。在甲醇或含水甲醇用作溶剂的条件下，反应宜于在35-45℃左右的温度下进行。在乙醇或含水乙醇用作溶剂的条件下，反应宜在60-70℃左右的温度下进行。完全反应所用的时间特别根据反应混合物的温度和反应混合物中的氢化催化剂的用量的不同而变化。若用10%披钯炭催化剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｅ代表一个键或直链或支链Ｃ↓［１－４］亚烷基；且Ｒ代表－ＣＨ↓［２］.ＣＨＲ↑［１］.ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或下式基团＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊其中虚线代表任选的化学键；且Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；所述方法包括以下步骤：（ｉ）使式Ⅱ的４－氨基－１，２，４－三唑与式Ⅲ化合物反应＊＊＊（Ⅱ）＊＊＊（Ⅲ）其中Ｅ定义如上，且Ｄ↑［１］代表易置换基团；以得到式Ⅳ化合物：＊＊＊（Ⅳ）其中Ｅ和Ｄ↑［１］定义如上；（ｉｉ）用亚硝酸处理使由此得到的式Ⅳ氨基三唑＊盐脱氨基化，然后进行中和以得到式Ⅴ化合物：＊＊＊（Ⅴ）其中Ｅ定义如上；（ｉｉｉ）在有氢供体的条件下用氢化催化剂进行转移氢化，使由此得到的式Ⅴ硝基化合物还原，以得到式Ⅵ化合物：＊＊＊（Ⅵ）其中Ｅ定义如上；以及（ｉｖ）先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸盐处理式Ⅵ的苯胺衍生物，然后进行酸化，以得到式Ⅶ肼衍生物：＊＊＊（Ⅶ）其中Ｅ定义如上；然后，使该化合物就地与式Ⅷ化合物或其羰基保护形式反应：＊＊＊（Ⅷ）其中Ｒ↑［ａ］相当于以上定义的Ｒ基或代表其被保护的衍生物，或Ｒ↑［ａ］代表式－ＣＨ↓［２］.ＣＨＲ↑［１］Ｄ↑［２］基团，其中Ｒ↑［１］定义如上且Ｄ↑［２］代表易置换基团；然后若需要除去任何存在的保护基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PG豪顿，
申请(专利权)人：默克夏普道姆公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]