用于拮抗5-HT2A受体的4-芳基磺酰基哌啶衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物为选择性５－ＨＴ↓［２Ａ］受体拮抗剂，因此适用于治疗中枢神经系统疾病如睡眠障碍和精神分裂症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类作用于血清素受体(也称为5-羟色胺或5-HT受体)的磺酰基衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及4-位氟取代的4-芳基磺酰基哌啶衍生物。这些化合物为有效的和选择性的人5-HT2A受体拮抗剂，因此可用作药物，尤其是在治疗和/或预防中枢神经系统障碍，包括睡眠障碍如失眠；精神障碍，如精神分裂症和精神病如焦虑症上的药物。本专利技术的化合物典型地显现出对人类5-HT2A受体的结合比对其它人类受体如D2、5-HT2C和Ikr受体的结合更有效。因此可以期望这些化合物比与此类受体之间的结合能力不突出的化合物表现出更小的副反应。尤其是，这些化合物对于IKr受体作用较弱，因此，所期望的作用与心脏作用这类副作用相分离。由于它们具有很强的人5-HT2A受体拮抗剂活性，本专利技术的化合物有效治疗神经病学疾病，包括睡眠障碍如失眠；精神障碍如精神分裂症以及抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、疼痛、饮食障碍如神经性厌食症和与麻醉剂如LSD或MDMA有关的依赖性或急性毒性；此外，还有效控制与服用抗精神病药有关的锥体外系综合征。更进一步地，这些化合物有效降低眼内压，并且还可有效治疗绝经综合征，尤其是热潮红(见Waldinger等，Maturitas，2000，36，165-8)。在专利WO 00/43362、WO 96/35666、EP-A-0261688、EP-0304888、美国专利4,218,455和4,128,552、DE-A-3901735以及Fletcher等，J Med.Chem.，2002，45，492-503中描述了各类除别的以外还含有磺酰基的化合物。然而，所有这些出版物并未公开或指明本专利技术所提供的特定类的化合物。本专利技术的化合物是强效的、选择性的5-HT2A受体拮抗剂，典型地具有对人5-HT2A受体(Ki)为100nM或更低的结合亲合力，典型地为50nM或更低，优选地为10nM或更低。本专利技术的化合物对于人5-HT2A受体相对于人体多巴胺D2受体，具有至少为10倍的选择性亲合力，合适地至少为20倍的选择性亲合力，优选地至少为50-倍的选择性亲合力。本专利技术的化合物对于人5-HT2A受体相对于IKr，可具有至少为10倍的选择性亲合力，合适地具有至少为20倍选择性亲合力，优选地具有至少为50倍的选择性亲合力。本专利技术的化合物对于人5-HT2A受体相对于人体5-HT2C受体，可具有至少为10倍的选择性亲合力，合适地具有至少为20倍选择性亲合力，优选地具有至少为50倍的选择性亲合力。优选的化合物相对于人5-HT2C受体显示出至少100倍的选择性。本专利技术提供了式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中，Ar为苯基、苯并异噻唑-3-基或苯并噻吩-3-基，各自带有R1、R2和R3取代基；R1为氢、氟、氯、溴、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基或最多被5个氟原子取代的C1-6烷基；R2为氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、最多被5个氟原子取代的C1-4烷基或最多被5个氟原子取代的C1-4烷氧基；R3为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Q1为氢；氟；氯；溴；C1-6烷基；C3-6环烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C2-6烯氧基；C2-6炔氧基；最多被5个氟原子取代的C1-6烷基；腈；COQ4或CO2Q4，其中Q4为氢或C1-6烷基；NQ5Q6、CONQ5Q6或SO2NQ5Q6，其中Q5为氢或C1-6烷基并且Q6为氢或C1-6烷基，或Q5和Q6连接形成4-7元杂环，该杂环还可以包含一个氧原子或一个另外的氮环原子，所述杂环可任选被最多3个氟原子或被CF3、甲基、乙基或羟基取代；羟基；硝基；SOQ7或SO2Q7，其中Q7为C1-4烷基；NQ8COQ9、NQ8CO2Q9或NQ8SO2Q9，其中Q8为氢或C1-4烷基并且Q9为氢或C1-4烷基或与Q8连接形成5-7元环；其中1、2、3或4个原子为氮原子，或其中1或2个为氮原子并且其中1个为氧或硫原子，或其中1个为氧或硫原子的5元杂芳环，该杂芳环任选被甲基、乙基或羟基取代；或者含有1或2个氮环原子的6元杂芳环或者苯基基团，两种基团都任选被下列基团取代1或2个氟或氯原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；Q2为氢、氟、氯、腈、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、最多被5个氟原子取代的C1-4烷基或最多被5个氟原子取代的C1-4烷氧基；Q3为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；或者Q2和Q3连接形成5、6或7元碳环残基；R4为H或C1-4烷基，m为0或1；n为0、1或2；并且W为CH2、CHF、CH(OH)或CO。在一个式I化合物的子集中，R4为H，m为1，n为0，W为CH2，Ar为带有R1、R2和R3取代基的苯基，NQ5Q6代表的杂环任选被甲基、乙基或羟基取代。适合的C1-6烷基可以为直链或支链。因此这些基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、直链和支链的戊基和己基。有利的C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基等。优选的C1-6烷基为甲基。合适的和有利的烯基和炔基与合适的和有利的烷基类似。本文所用的表述“C3-6环烷基”指含有3-6个环原子的非芳香单环烃环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。就医药用途而言，式I化合物可以以药学上可接受的盐形式出现。然而，其它盐也适用于制备式I化合物或它们的药学上可接受的盐。本专利技术化合物合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，这些盐例如可以通过将本专利技术化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合进行制备，例如盐酸、硫酸、甲磺酸、苯甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，本专利技术化合物带有酸性部分的，则式I化合物可以以两性离子存在，或者可以通过用合适的碱中和酸性部分形成药学上可接受的盐。由此所形成的药学上可接受的盐的实例包括碱金属盐如钠或钾盐；铵盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与合适的有机碱所形成的盐如胺盐(包括吡啶鎓盐)和季铵盐。式I化合物典型地以游离碱、盐酸盐或甲磺酸盐形式出现。当本专利技术化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可相应地以对映体存在。当本专利技术化合物具有两个以上不对称中心时，它们可另外以非对映异构体存在。可以认为所有的这类异构体及其任何比例的混合物都包括在本专利技术的专利技术范围内。在式I化合物中，R4代表H或C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基)，优选为H或甲基，最优选为H。n代表0、1或2，优选为0或1，最优选为0。m代表0或1，典型地为1，除当Ar代表苯并异噻唑或苯并噻唑残基时，该情况下n和m均优选为0。W代表CH2、CHF、CH(OH)或CO，优选为CH2、CHF或CO。在一特定实例中，m为1，w代表CH2，n＝0并且R4为H。Q1优选位于SO2基团的对位。优选的Q1等价基团(identities)包括H、F、Cl、Br、CN、甲酰胺、5-元杂芳基和NQ5Q6，其中的Q5和Q6优选形成如前所定义的杂环。Q1代表的5-元杂芳环包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑和噻唑。这类环可以通过碳键合，或者在吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ａｒ为苯基、苯并异噻唑－３－基或苯并噻吩－３－基，各自带有Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］取代基，　Ｒ↑［１］为氢、氟、氯、溴、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯氧基、Ｃ↓［２－６］炔氧基或最多被５个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］为氢、氟、氯、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、最多被５个氟原子取代的Ｃ↓［１－４］烷基或最多被５个氟原子取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［３］为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Ｑ↑［１］为氢；氟；氯；溴；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｃ↓［２－６］烯基；Ｃ↓［２－６］炔基；Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｃ↓［２－６］烯氧基；Ｃ↓［２－６］炔氧基；最多被５个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基；腈；ＣＯＱ↑［４］或ＣＯ↓［２］Ｑ↑［４］，其中Ｑ↑［４］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；ＮＱ↑［５］Ｑ↑［６］、ＣＯＮＱ↑［５］Ｑ↑［６］或ＳＯ↓［２］ＮＱ↑［５］Ｑ↑［６］，其中Ｑ↑［５］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基并且Ｑ↑［６］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｑ↑［５］和Ｑ↑［６］连接形成４－７元杂环，该杂环还可以包含一个氧原子或一个另外的氮环原子，所述杂环可任选被最多３个氟原子或被ＣＦ↓［３］、甲基、乙基或羟基取代；羟基；硝基；ＳＯＱ↑［７］或ＳＯ↓［２］Ｑ↑［７］，其中Ｑ↑［７］为Ｃ↓［１－４］烷基；ＮＱ↑［８］ＣＯＱ↑［９］、ＮＱ↑［８］ＣＯ↓［２］Ｑ↑［９］或ＮＱ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｑ↑［９］，其中Ｑ↑［８］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基并且Ｑ↑［９］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基或与Ｑ↑［８］连接形成５－７元环；其中１、２、３或４个原子为氮原子，或其中１或２个为氮原子并且其中１个为氧或硫原子，或其中１个为氧或硫原子的５元杂芳环，该杂芳环任选被甲基、乙基或羟基取代；或者含有１或２个氮环原子的６元杂芳环或者苯基基团，两种基团都任选被下列基团取代：１或２个氟或氯原子或Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或三氟甲基；Ｑ↑［２］为氢、氟、氯、腈、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、最多被５个氟原子取代的Ｃ↓［１－４］烷基或最多被５个氟原子取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｑ↑［３］为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M吉利甘，AC汉弗莱斯，T拉杜沃赫蒂，
申请(专利权)人：默克夏普道姆公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]