喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物及其制法制造技术

本发明专利技术涉及新的喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物及其制备方法；涉及含有它们的抗菌剂和食物添加剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物及其制备方法;涉及抗菌剂和含有它们的食物添加剂。EP-A-0350733号专利已公开了7-位被双环胺基取代的喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸。本专利技术涉及式(Ⅰ)的新化合物 式中A代表CH，CF，CCl，C-OCH3，C-CH3或N;X1代表H，卤素，NH2或CH3;R1代表C1-C3-烷基，FCH2CH2-，环丙基或可被卤素单至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-结构的一个桥;R2代表H，可被羟基、卤素或氨基取代的C1-C3-烷基，或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基;B代表下式的基团 式中Y代表O或CH2;R3代表C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5，CH2CH2CO2R′， ，-CH＝CH-CO2R′或CH2CH2-CN，其中R′代表氢或C1-C3-烷基;R4代表H，C1-C3-烷基，C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5，CH2CH2CO2R′， ，-CH＝CH-CO2R′或CH2CH2-CN;或代表5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，其中R′代表氢或C1-C3-烷基;本专利技术还涉及上述化合物的可药用水合物和酸加成盐，以及所述羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。这些化合物具有很高的抗菌活性。本专利技术化合物的特别明显之处是它们对休眠的和有抗性的微生物具有高活性。式(Ⅰ)的优选化合物是下述化合物，即其中A代表CH，CF，CCl，C-OCH3，C-CH3或N;X1代表H，F，Cl，Br，NH2或CH3;R1代表C2H5，环丙基或2，4-二氟苯基，或者A和R1一起代表桥结构C-O-CH2-CH(CH3)-;R2代表H，CH3，C2H5或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基;B代表下式的一个基团 式中Y代表O或CH2;R3代表CH2-CO-CH3，CH2-CO-C6H5，CH2CH2-CO-CH3，CH2CH2CO2R′， ，-CH＝CH-CO2R′或CH2CH2-CN，其中R′代表C1-C2-烷基;R4代表H，C1-C3-烷基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基，CH2-CO-CH3，CH2-CO-C6H5，CH2CH2-CO-CH3，CH2CH2CO2R′， ，-CH＝CH-CO2R′或CH2CH2-CN，其中R1代表C1-C2-烷基。特别优选的式(Ⅰ)化合物是下述化合物，即其中A代表CH，CF，CCl，C-OCH3，C-CH3或N;X1代表H，F，Cl，Br，NH2或CH3;R1代表C2H5，环丙基或2，4-二氟苯基，或者A和R1一起代表桥结构C-O-CH2-CH(CH3)-;R2代表H，CH3或C2H5;B代表下式的一个基团 式中Y代表O或CH2，R4代表H，C1-C3-烷基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基，CH2-CO-CH3，CH2-CO-C6H5，CH2CH2-CO-CH3，CH2CH2CO2R′， ，-CH＝CH-CO2R′或CH2CH2-CN，其中R1代表C1-C2-烷基。必要时在酸结合剂存在下，将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，可制得式(Ⅰ)化合物，其中A1、R1、R2的定义同前，B代表下式基团 式中R3和Y的定义同前，式(Ⅱ)为 式中A、Y、X1、R1和R2的定义同前，式(Ⅲ)为式中R3代表C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5，CH2CH2-CO2R′或CH2CH2-CN，其中R′代表氢或C1-C3烷基;X3代表卤素，特别是氯、溴或碘。。本专利技术的式(Ⅰ)化合物，其中A、X1、R1和R2的定义同前，B代表下式的基团 式中Y的定义同前，R3代表CH2CH2-CO-CH3，CH2CH2-CO2R′，R′O2C-CH＝C-CO2R′，-CH＝CH-CO2R′或CH2CH2-CN，其中R′代表氢或C1-C3-烷基，可按下法制得将式(Ⅱ)化合物 与迈克尔接受体，例如丁炔二酸二烷基酯、丙炔酸烷基酯或式(Ⅳ)化合物反应，式(Ⅳ)为式中R5代表COCH3，CO2R′或CN。。为了制备式(Ⅰ)的纯对映体化合物，必要时在酸清除剂存在下，将式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)的纯对映体化合物反应，式(Ⅴ)为 式中A、R1、R2和X1的定义同前，X2代表卤素，特别是氟或氯，式(Ⅵ)为 式中Y代表O或CH2，R4代表氢或C1-C3-烷基;然后，反应产物可进一步与式(Ⅲa)化合物或与迈克尔接受体，例如丁炔二酸二烷基酯、丙炔酸烷基酯或式(Ⅳ)化合物反应，式(Ⅲa)为式中X3的定义同前，R4代表C2-C5-氧代烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R′或CH2CH2-CN，其中R′代表氢或C1-C3-烷基，式(Ⅳ)为式中R5代表COCH3，CO2R′或CN。例如，如果用8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和-2，8-二氮杂双环壬烷作起始化合物，反应过程用反应式表示如下 例如，如果用6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-7-(-2-氧杂-5，8-二氮杂双环壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸和丁炔二酸二乙酯作为原料，反应过程用反应式表示如下 用作原料的式(Ⅱ)的外消旋化合物多数是已知的。式(Ⅱ)的纯对映体化合物是新化合物，可以各种方法制得。1、将式(Ⅱ)的外消旋中间体与纯的对映体辅助试剂反应，分离得到的非对映体(如通过色谱法分离)，然后从期望的非对映体中除去手性辅助基团。下述反应是一个实例 2、作为纯的对映体化合物，双环胺(Ⅵ)是新化合物，它们可由下述方法制备2.1将下式(a)的双环胺 (式中R4代表氢或C1-C3-烷基)与纯的对映体酸反应，所述纯的对映体酸的例子包括羧酸或磺酸，例如，N-乙酰基-L-谷氨酸，N-苯甲酰基-L-丙氨酸，3-溴樟脑-9-磺酸，樟脑-3-甲酸，顺式-樟脑酸，樟脑-10-磺酸，O，O-二苯甲酰基-酒石酸，D-或L-酒石酸，扁桃酸，α-甲氧基苯乙酸，1-苯基乙磺酸或α-苯基丁二酸。上述反应得到非对映体盐的混合物，通过分级结晶可将其分离，得纯的对映体盐(参见P.Newman，Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds，Volume 1)。胺和纯对映体酸的摩尔比率的变化范围相当宽。用碱金属或碱土金属氢氧化物处理这些盐，可游离出纯的对映体胺。2.2如2.1中所述，在相似方法中，用上述的纯的对映体酸可拆分制备外消旋双环胺中产生的碱性中间体。这类碱性中间体的实例是 在下述反应式中，作为拆分实例，给出了8-苄基-顺式-2，8-二氮杂双环壬烷通过酒石酸盐分离成对映体，然后将其转变成纯的对映体顺式-2，8-二氮杂双环壬烷 2.3通过色谱法，必要时酰化后通过手性载体物，可分离外消旋胺(a)及碱性中间体(b)至(e)。2.4通过与手性酰基化学连接，均可将外消旋胺(a)和碱性中间体(b)、(c)、(e)转变成非对映体混合物，然后通过蒸馏、结晶或色谱法将所述混合物分离成对映体纯的酰基衍生物，将其水解，可分离到对映体纯的胺。连接手性酰基的试剂实例是α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯，异氰酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物及其可药用的水合物、酸加成盐和所述羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和＊盐，式（Ⅰ）为：＊＊＊（Ⅰ）式中Ａ代表ＣＨ，ＣＦ，ＣＣＬ，Ｃ－ＯＣＨ↓［３］，Ｃ－ＣＨ↓［３］或Ｎ；Ｘ↑［１］代表Ｈ，卤素，ＮＨ↓［２］或ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基，ＦＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，环丙基或可被卤素单取代至三取代的苯基，或者Ａ和Ｒ↑［１］一起代表具有Ｃ－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）一结构的桥；Ｒ↑［２］代表Ｈ，可被羟基、卤素或氨基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基，或５－甲基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４－基甲基；Ｂ代表下式的基团：＊＊＊式中Ｙ代表Ｏ或ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［３］代表Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］－氧代烷基，ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ′，Ｒ′Ｏ↓［２］Ｃ－ＣＨ＝＊－ＣＯ↓［２］Ｒ′，－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ↓［２］Ｒ′或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＣＮ，其中Ｒ′代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基，Ｒ↑［４］代表Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基，５－甲基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４－基甲基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］－氧代烷基，ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ′，Ｒ′Ｏ↓［２］Ｃ－ＣＨ＝＊－ＣＯ↓［２］Ｒ′，－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ↓［２］Ｒ′或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＣＮ，其中Ｒ′代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：U彼得森，A克雷斯，T申克，T菲利普斯，K格罗，KD布雷姆，R恩达曼，KG梅茨格，I霍勒，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]