咪唑并吡啶制造技术

＊＊＊Ⅰ通式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物，其中Ｒ↑［１］到Ｒ↑［４］和Ｙ具有权利要求１所述的含义，和它们的盐，具有对抗血管紧张肽Ⅱ的特性和并且特别具有降低血压的作用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的咪唑并吡啶衍生物，其通式为Ⅰ 其中R1是H或AR2是H，Hal，OH，OA，COOH，COOA，CONH2，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR5，NHSO2R5，或者1H-5-四唑基，R3是H，氰基烷基，Ar-烷基，在环烷基团上具有3-8个C原子的环烷基烷基，Het-烷基，Ar′-烷基，R6-CO-烷基，Ar-CO-烷基或Het-CO-烷基，在每种情况下，它的“烷基”部分有1-6个C原子，“烷基部分”的一个H原子可能被COOH或COOA基团取代，R4是H或Hal，R5和R6是在每种情况下有1-6个C是子的烷基，其中一个或多个H原子也能被F取代，Y是O或S，A是在每种情况下具有高达6个C原子的烷基，链烯基或炔基，Ar是未取代的苯基或者被Hal，R5，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-5-四唑基单取代的苯基，Ar′是被Ar取代的苯基，Het是5或6元杂芳族基团，它具有1-3个N，O和/或S原子，也能用苯或吡啶环缩合，和Hal是F，Cl，Br或I，和它们的盐。本专利技术的目的是发现一种新的有价值的化合物，特别是用来制药的化合物。人们发现，通式Ⅰ的化合物和它们的盐具有很高价值的药理特性，且具有良好的耐药性。尤其是它具有对抗血管紧张肽Ⅱ的特性，因此能用做治疗人和动物的药物活性成分，它尤其能预防和/或治疗心脏病，(血液)循环系统的病和血管病，特别它能治疗由血管紧张肽Ⅱ引起的高血压，醛甾酮过多症和心脏衰竭以及中枢神经系统的紊乱，进一步治疗血管和心脏的肥大和增生，心绞痛，心肌梗塞，(血友病性)出血发作，血管成形术和分流外科手术后的恢复，动脉硬化，眼高血压，青光眼，视网膜黄斑变性，血尿酸过多，肾功能障碍(例如肾功能衰减)，复杂的糖尿病如肾性糖尿病或视网膜糖尿病，牛皮癣，血管紧张肽Ⅱ引起的女性器官功能的障碍、思维功能的紊乱，例如，痴呆病，弱智病，记忆功能的障碍，恐惧症、抑郁症和/或癫痫病。这些效果可以通过常规的体内或体外的方法来测定，例如在美国专利4880804和WO91/14367中所描述的方法，以及A.T.Chiu等人在J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)和P.C.Wong等人在ibid.252，719-725(1990;在老鼠体内)所描述的方法。本专利技术涉及通式Ⅰ的化合物，它们的盐以及制备这些化合物和它们的盐的方法，其特征在于通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应 其中E是Cl，Br，I，自由OH基或已被功能团改性以获得反应活性的OH基，和R2具有权利要求1所述的含义， 其中R1，R3，R4和Y具有权利要求1所述的含义;或者本专利技术特征在于通过溶剂分解剂和氧分解试剂的处理，使通式Ⅰ的化合物从它的一种功能衍生物中获得;和/或特征在于通式Ⅰ的化合物中的一种或更多种的R1，R2，R3，R4和/或Y基团被转化为一种或更多种别的R1、R2、R3、R4和/或Y基团，和/或通式Ⅰ的碱或酸被转化为它的一种盐。以上所述和以下所述的基团或参数R1至R8，Y，A，Ar，Ar′，Het，Hal和E如果不另指明，就具有通式Ⅰ和Ⅱ所述的同样的含义。在上述的通式中，A特别是指具有1-6个C原子的，优选1，2，3或4个C原子的烷基，优选甲基或乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基或叔-丁基，或戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。然而，A也可以是在所有情况下有2-6个C原子，优选2，3或4个C原子的链烯基或炔基，尤其是乙烯基，1-或2-丙烯基(烯丙基)1-丙-2-基，1-，2-或3-丁烯基，乙炔基，1-或2-丙炔基(炔丙基)，1-，2-或3-丁炔基。OA基团相应地优选甲氧基，或者乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，乙烯氧基，烯丙氧基，乙炔氧基或炔丙氧基。COOA基团优选甲氧羰基或乙氧羰基，或丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，烯丙氧羰基，炔丙氧羰基。NHA基团优选甲基氨基或乙基氨基。N(A)2基团优选二甲基氨基或二乙基氨基。Hal优选F，Cl或Br或I。Ar基优选未取代的苯基，或优选在对位、邻位或间位-被取代的苯基。优选的取代基是COOH，COOA，NO2，1H-5-四唑基。Ar相应地优选苯基，邻-，间-或(特别对)对-羧基苯基，邻-，间-或(特别地)对-甲氧羰基苯基，邻-，间-或(特别地)对-乙氧羰基苯基，邻-，间-或(特别地)对硝基苯基，邻-，间-或(特别地)对-(1H-5-四唑基)苯基，进一步优选邻-，间-或(特别地)对氨基苯基，邻-，间-或(特别地)对-二甲基氨基苯基，邻-，间-或(特别地)对-二乙基氨基苯基，邻-，间-或对甲苯基，邻，间-或对-三氟甲基苯基，邻-，间-或对羟基苯基，邻-间-或对-二甲氧基苯基，邻-，间-或对-氟苯基，邻-，间-或对-氯苯基，邻-，间-或对-溴苯基，邻-，间-或对-碘苯基，邻-，间-或对-氰基苯基，邻-，间-或对-甲基氨基苯基，邻-间-或对-乙酰胺基苯基，邻-，间-或对-三氟乙酰胺基苯基，邻-，间-或对-甲基亚磺酰胺苯基，邻-，间-或对-三氟甲基亚磺酰胺苯基。Ar′基优选4-联苯基，2′-羧基-4-联苯基，2′-甲氧羰基-4-联苯基，2′-氰基-4-联苯基或2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基。Het优选2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-，或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，进一步优选1，2，3-三唑基-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑基-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-，7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，1H-1-，-2-，-5-，-6-或-7-咪唑基〔4，5-b〕吡啶基，3H-2-，-3-，-5-，-6-，-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咪唑并吡啶衍生物，它具有如下通式Ⅰ：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］是Ｈ或ＡＲ↑［２］是Ｈ，Ｈａｌ，ＯＨ，ＯＡ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＮＨ↓［２］，ＮＨＡ，Ｎ（Ａ）↓［２］，ＮＨＣＯＲ↑［５］，ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］或１Ｈ－５－四唑基，Ｒ↑［３］是Ｈ，氰基烷基，Ａｒ－烷基，在环烷基团上有３－８个Ｃ原子的环烷基烷基，Ｈｅｔ－烷基，Ａｒ′－烷基，Ｒ↑［６］－ＣＯ－烷基，Ａｒ－ＣＯ－烷基或Ｈｅｔ－ＣＯ－烷基，在每种情况下，它的烷基部分有１－６个Ｃ原子，“烷基”部分的一个Ｈ原子被ＣＯＯＨ或ＣＯＯＡ基团取代是可能的，Ｒ↑［４］是Ｈ或Ｈａｌ，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］在所有情况下具有１－６个Ｃ原子的烷基，其中一个或更多的Ｈ原子也能被Ｆ取代，Ｙ是Ｏ或Ｓ，Ａ是具有高达６个Ｃ原子的烷基，链烯基或炔基，Ａｒ是未取代的苯基或被Ｈａｌ，Ｒ↑［５］，ＯＨ，ＯＡ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＮＨ↓［２］，ＮＨＡ，Ｎ（Ａ）↓［２］，ＮＨＣＯＲ↑［５］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］或１Ｈ－５－四唑基单取代的苯基，Ａｒ′是被Ａｒ取代的苯基，Ｈｅｔ是５或６元杂芳族基团，它具有１－３个Ｎ，Ｏ和／或Ｓ原子，也能与苯或吡啶环缩合，和Ｈａｌ是Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ或Ｉ和它们的盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W米德尔凯，D多尔斯切，N伯尔，I卢斯，KO米克，P谢林，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]