＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）所示的３－＊二唑基－５，６，７，８－四氢－１，６－二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐，这些化合物可用作苯并二氮杂＊受体激动剂。其中Ｈｅｔ是一个＊二唑环，Ｒ↓［１］是氢原子、酰基、低级烷基或－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［１］′基（其中Ｒ↓［１］′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基），Ｒ↓［２］是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、低级卤代烷基、低级烷氧基－低级烷基、低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,6-二氮杂萘衍生物的制作方法
本专利技术涉及有药物用途的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物、其制备方法、该化合物的药物用途及该化合物的一种中间产物。苯并二氮杂 (BZP)类化合物，例如苯甲二氮 ，广泛地用作抗焦虑药及对失眠的治疗。然而，这些化合物显示出多种副作用，例如共济失调、瞌睡、肌肉松驰或识别或反射运动衰退，而且它们也有多种缺点，例如它们导致病人的抗药性或药物依赖性。为解决这些难题，对脑中BZP受体有亲合性的非苯并二氮杂 类化合物已有研究。作为这些非苯并二氮杂 类化合物的一种，在“Journal of Medicinal Chemistry”第34卷2060页(1991)中叙述了下式化合物。 其中Ra是氢原子，Rb至Rd是甲基等，Re是甲氧基等。然而，如本专利技术中式(Ⅰ)所示化合物却从未公开过。本专利技术的一个目的是提供具有下式(Ⅰ)的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐，这些化合物对苯并二氮杂 受体有亲合性，可用作药物。 其中Het是一个噁二唑环，R1是氢原子、酰基、低级烷基或-CH2R1′基(其中R1′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基)，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基。本专利技术的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物的制备方法。本专利技术进一步的目的是提供一种含有所述化合物作为活性成分的药物组合物及其作为药物的应用。本专利技术更进一步的目的是提供一种用于制备式(Ⅰ)化合物的合成中间产物。本专利技术的化合物具有上式(Ⅰ)结构，但是较优选的是以下式(Ⅰ)化合物其中Het是1，2，4-噁二唑环或1，3，4-噁二唑环，R1是-CH2R1′基，R1′是芳基或杂芳基，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、芳基、杂芳基或低级烷氧基。本专利技术的特别优选的化合物是如下式(Ⅰ)化合物其中Het是1，3，4-噁二唑环，R1是-CH2R1′基，R1′是苯基或被1至2个卤原子取代的苯基，R2是有2至3个碳原子的烷基、环丙基或甲氧基。在本说明书及权利要求书中，“低级烷基”、“低级烷氧基”和“低级烷硫基”分别指有1至5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基和烷硫基。“低级烯基”、“低级炔基”和“低级烯氧基”分别指有2至5个碳原子的直链或支链烯基、炔基或烯氧基。“低级环烷基”指有3至6个碳原子的环烷基。“酰基”指有1至5个碳原子的直链或支链烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等。“芳基”指例如苯基、萘基等，这些基团可以任选地带有1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基和硝基。“杂芳基”包括含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1至2个杂原子的5员或6员杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、异噁唑基等，而且这些杂芳基可以任选地带有1至3个选自卤原子、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基的取代基。化合物(Ⅰ)的可药用的酸加成盐是，例如无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)或有机酸盐(例如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等)。可用下述各种方法制备本专利技术化合物。方法1在本专利技术的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰa)化合物可通过使式(Ⅱ)化合物分子内环化脱水来制备。 其中R1与上述定义相同，R2不是低级烷硫基， 其中R2′与R2相同，但不是低级烷硫基，R1与上述定义相同。该环化反应通常是用脱水剂处理化合物(Ⅱ)完成。脱水剂是例如磷(Ⅲ)化合物(例如三苯膦等)和偶氮二羧酸二烷基酯的组合、或磷(Ⅴ)化合物(例如多磷酸、磷酰氯)等，但优选的是磷(Ⅲ)化合物与偶氮二羧酸二烷基酯的组合，反应可以在有无溶剂下进行，但通常在不影响反应的惰性溶剂中进行，这种溶剂包括例如醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香烃(例如苯、甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)等。这些溶剂可以单独使用，也可以二种或更多种溶剂混合使用。当应用磷(Ⅲ)化合物和偶氮二羧酸二烷基酯的组合进行反应时，反应优选在碱存在下进行。该碱包括有机碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、吡啶等。反应温度根据起始化合物类型变化，但通常在0℃至110℃范围内，优选在0℃至70℃范围内。当反应应用的式(Ⅱ)化合物中R1是氢原子时，化合物(Ⅱ)可以用环化反应后能脱除的适当保护基保护。保护基是例如低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、低级烷氧羰基和苄基羰基。用磷(Ⅲ)化合物和偶氮二羧酸二烷基酯进行的环化反应是新颖的反应。方法2在本专利技术的化合物(Ⅰ)中，R2是低级烷硫基的式(Ⅰ)化合物可通过下面反应流程所示的方法制备。 其中R2″是低级烷基，M是钠或钾，R1与上述定义相同。按照“Journal of Heterocyclic Chemistry”第19卷541页(1982)中叙述的方法，在碱存在下将化合物(1)与二硫化碳反应得到化合物(2)，然后将化合物(2)按照“Journal of Indian Chemical Society”第68卷108页(1991)中叙述的方法与烷基化试剂(例如低级卤代烷等)反应得到化合物(Ⅰa′)，该化合物是R2是低级烷硫基的式(Ⅰa)化合物。当化合物(Ⅰ)中R1是氢原子时，可以象上述方法1那样，用适当的保护基保护，该保护基可在反应后脱除。方法3在本专利技术的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰb)的化合物可以通过使式(Ⅲ)化合物进行分子内环化脱水来制备。 其中R2不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。 其中R2″′和R2定义相同，但不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。另外，在本专利技术的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰc)的化合物可通过使式(Ⅳ)化合物进行分子内环化脱水来制备。 其中R2不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。 其中R1和R2″′与上述定义相同。化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)的环化反应可通过脱水剂处理所述化合物来进行，通常是在不影响反应的适当溶剂中在加热条件下进行。这种溶剂包括例如芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)等。这些溶剂既可以单独使用也可以两种或更多种溶剂混合使用。反应温度根据起始化合物的类型而变化，但通常是在50℃至150℃范围内，优选在80℃至120℃范围内。当R1是氢原子的化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)用于这些反应时，化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)可以用适当保护基保护，该保护基在环化反应后可以被脱除。保护基包括例如低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、低级烷氧羰基和苄氧羰基。方法4在本专利技术的化合物(Ⅰ)中，R2是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基，R1与上述定义相同的式(Ⅰb)化合物，可通过将式(Ⅴ)化合物按照“Journal of Heterocyclic Chemistry”第18卷1197页(1981)的方法与羟胺反应来制备。 其中R2″″是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基，R1与上述定义相同。该反应通常是在适当的溶剂例如醇类(例如甲醇、乙醇等)、水等中进行。反应温度根据起始化合物的本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的３－＊二唑基－５，６，７，８－四氢－１，６－二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｈｅｔ是一个＊二唑环，Ｒ↓［１］是氢原子、酰基、低级烷基或－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［１］′基（基中Ｒ↓［１］′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基），Ｒ↓［２］是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、低级卤代烷基、低级烷氧基－低级烷基、低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：大野一教，富永幸雄，冈真，小田井修，古川清，
申请(专利权)人：大日本制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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