吲哚衍生物制造技术

＊＊＊Ⅰ式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐，这些化合物是有用的精神治疗剂和有效的５－羟色胺（５－ＨＴ↓［１］）激动剂并可用于治疗抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖，药物滥用，聚集性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛，以及其它由缺乏血清素激动的神经传递引起的疾病。该化合物也可用作中枢作用的抗高血压药和血管舒张药。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吲哚衍生物，制备方法和用于其制备的中间体，含有它们的药物组合物及其医疗用途。本专利技术的活性化合物可用于治疗偏头痛和其他疾病。美国专利4，839，377和4，855，314以及欧洲专利申请公开号313397提到5-取代3-氨烷基吲哚。这些化合物可用于治疗偏头痛。英国专利申请040279提到3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羧酰胺。这些化合物可用于治疗高血压，Raymond病和偏头痛。欧洲专利申请公开号303506提到3-多氢吡啶基-5-取代-1H-吲哚。这些化合物具有5-HT1受体激动剂和血管收缩活性并可用于治疗偏头痛。欧洲专利申请公开号35477提到N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺酰胺衍生物。这些化合物具有5-HT1受体激动剂和血管收缩活性并可用于治疗偏头痛。欧洲专利申请公开号438230，494774和497512提到吲哚取代的5元杂芳基化合物。这些化合物具有5-HT1样受体激动剂活性并可用于治疗偏头痛和其它疾病，对这些疾病来说，其受体的选择性激动剂已被说明。本专利技术涉及下式化合物及其药物上可接受的盐 其中A代表一个键，C1-C4烷基或C1-C4链烯基;n是0，1或2;R1是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷杂芳基或-(CH2)mR6;W，X，Y和Z各自为氧，硫，氮或碳，条件是W，X，Y或Z至少一个氮;R2，R3，R4和R5各自为氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷杂芳基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，OR7，-NR7R8，-(CH2)sOR7，-SR7，-SO2NR7R8，-NR7SO2R8，-NR7CO2R8，-CONR7R8或-CO2R7;R2和R3，R3和R4或R4和R5中的一组可以形成5至7元烷基环，6元芳环，含有一个杂原子(N，O或S)的5至7元杂烷环，或含有1或2个杂原子(N，O或S)的5至6元杂芳环;R6是氰基，三氟甲基，或-OR9;R7，R8和R9各自为氢，C1至C6烷基，-(CH2)mR10，C1至C3烷芳基，或芳基;R7和R8一起可以形成C4-C7烷基环;R10是氰基，三氟甲基，或C1-C4烷氧基;R11是氢，-OR12，或-NHCOR12;R12是C1至C6烷基，芳基或C1至C3烷芳基;m是1，2或3;S是0，1，2或3;上面的芳基和烷芳基中的芳基部分分别选自苯基或取代的苯基，其中所说的取代的苯基可以被1至3个选自C1至C4烷基，卤素(如氟，氯，溴或碘)，羟基，氰基，羧酰氨基，硝基及C1至C4烷氧基所取代。这些化合物可用于治疗偏头痛和其它疾病。本专利技术化合物包括所有式Ⅰ的光学异构体(如在任何手性部位的R和S立体构型(stereogenicity))及它们的外消旋，非对映异构或差向异构混合物。当R11是氢时，式Ⅰ中标有星号的手性碳具有R绝对构型的差向异构体为优选的，当R11是-OR12或-NHCOR12且n是0或1时，式Ⅰ中标有星号的手性碳具有S绝对构型的差向异构体为优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12及n是2时，式Ⅰ中标有星号的手性碳具有R绝对构型的差向异构体为优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是0时，顺式差向异构体为特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是1时，顺式差向异构体为特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是2时，顺式差向异构体为特别优选的。除非另有说明，这里所指的烷基以及这里所指的其它基团(如烷氧基)中的烷基可以是直链或支链的，也可以是环状的(如环丙基，环丁基，环戊基或环己基)或是直链或支链的并含有环状部分。本专利技术的优选化合物是那些式Ⅰ化合物，其中A是一个键或-CH2-;n是1;R1是氢，C1-C4烷基或-CH2CH2OCH3;Z是氮;Y是碳;W和X分别是氧，硫，氮或碳;并且R2，R3和R4如上定义。在前面所述的优选化合物中，当R11是氢时，较优选的是在式Ⅰ中标有星号的手性碳具有R绝对构型的差向异构体。在前面所述的优选化合物中，当R11是-OR12或-NHCOR12时，较优选的是式Ⅰ中标有星号的手性碳具有S绝对构型的差向异构体。在前面所述的化合物中，当R11是-OR12或-NHCOR12时，特别优选顺式差向异构体。下列化合物是特别优选的(R)-5-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;以及(R)-5-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。本专利技术也涉及用于治疗高血压，抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖，药物滥用，聚集性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛的药物组合物，它包括在治疗这些疾病中有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐和一种药物上可接受的载体。本专利技术也涉及治疗高血压，抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖，药物滥用，聚集性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛的方法，它包括给需要治疗的哺乳动物(如人)施用治疗这些疾病中有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。本专利技术也涉及用于治疗缺乏血清素激活的神经传递引起的疾病(如抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖，药物滥用，聚集性头痛，偏头痛，疼痛及慢性阵发性偏头痛和与血管疾病有关的头痛)的药物组合物，它包括给需要治疗的哺乳动物(如人)施用在治疗这些疾病中有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。本专利技术也涉及治疗由缺乏血清素激活的神经传递引起的疾病(如抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖，药物滥用，聚集性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛)的方法，它包括给需要治疗的哺乳动物(如人)施用在治疗这些疾病中有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。本专利技术也涉及下式化合物 其中n、A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4，R5和R11如上定义;R13是C1-C6烷基，芳基或烷芳基(优选苄基)。标有＊的手性碳的式Ⅱ化合物的R差向异构体为优选的。本专利技术化合物包括式Ⅱ的所有光学异构体(如在任何手性部位的R和S立体构型(stereogenicity))及它们的外消旋，非对映异构或差向异构混合物。当R11是氢时，在式Ⅱ中标有星号的手性碳具有R绝对构型的差向异构体为优选的，当R11是-OR12或-NHCOR12且n是0或1时，在式Ⅱ中标有星号的手性碳具有S绝对构型的差向异构体为优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是2时，式Ⅱ中标有星号的手性碳具有R绝对构型的差向异构体为优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是0时，顺式差向异构体为特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是1时，顺式差向异构体为特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是2时，顺式差向异构体为特别优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其药物上可接受的盐＊＊＊Ⅰ其中Ａ代表一个键，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烯基；ｎ是０，１或２；Ｒ↓［１］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，芳基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷芳基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基杂芳基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↓［６］；Ｗ，Ｘ，Ｙ和Ｚ各自为氧，硫，氮或碳，条件是Ｗ，Ｘ，Ｙ或Ｚ中至少有一个是氮；Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，芳基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷芳基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基杂芳基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，ＯＲ↓［７］，－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］ＯＲ↓［７］，－ＳＲ↓［７］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，－ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［８］，－ＮＲ↓［７］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［８］，－ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中的一对可以一起形成５至７元烷基环，６元芳基环，含有一个Ｎ，Ｏ或Ｓ杂原子的５至７元杂烷基环或含１或２个Ｎ，Ｏ或Ｓ杂原子的５至６元杂芳环；Ｒ↓［６］是氰基，三氟甲基或－ＯＲ↓［９］；Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自为氢，Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↓［１０］，Ｃ↓［１］至Ｃ↓［３］烷芳基或芳基；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］可以一起形成Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］烷基环；Ｒ↓［１０］是氰基，三氟甲基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ↓［１１］是氢，－ＯＲ↓［１２］，或－ＮＨＣＯＲ↓［１２］；Ｒ↓［１２］是Ｃ↓［１］至Ｃ↓［５］烷基，芳基，或Ｃ↓［１］至Ｃ↓［３］烷基芳基；ｍ是１，２或３；Ｓ是０，１，２或３；并且上面的芳基和烷芳基中的芳基部分分别选自苯基或取代的苯基，其中所说的取代的苯基可以被１至３个选自Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基，卤素，羟基，氰基，羧酰氨基，硝基和Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷氧基的基团所取代。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE梅卡，JT诺瓦考斯基，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]