吲哚衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了由下列通式（Ⅰ）代表的一种新型吲哚衍生物或其盐，式中Ｒ↓［１］代表芳基低级烷基，所述的芳基可以被一个或多个基团所取代，该基团选自下列基因组成的组：卤原子、芳基、杂环基、芳基低级烷基、芳基低级链烯基、卤代低级烷基、低级环烷基－低级烷氧基、低级环烷氧基－低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、芳基低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基和链烯基；且Ｒ↓［２］代表低级烷基、低级链烯基、芳基或杂环基、它们各自可以被卤原子、低级烷基、低级链烯基或芳基所取代。本发明专利技术的化合物具有降低血糖水平的活性和抑制ＰＤＥＳ的活性，因而可用作药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型吲哚衍生物，且更具体地说，本专利技术涉及新型吲哚衍生物及其具有降低血糖水平活性或抑制PDE5活性的药物上可接受的盐。本专利技术还涉及包括这类吲哚衍生物或其药物上可接受的盐作为活性组分的药物组合物。专利技术的公开本专利技术的主题是提供新型吲哚衍生物及其药物上可接受的盐且还提供包括这类吲哚衍生物或其药物上可接受的盐作为活性组分并用于预防和治疗下列疾病的药物组合物葡萄糖耐量异常；糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病；糖尿病性骨质稀少、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)；胰岛素抗性综合征(例如胰岛素受体病、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精貌综合征、Kobberling-Dunnigan综合征、Seip综合征、Lawrence综合征、库欣综合征、肢端肥大症等)；卵巢多发性囊肿综合征；高血脂症；动脉硬化；心血管疾病(例如心绞痛、心衰等)；高血糖症(例如糖代谢异常诸如进食障碍等)；高血压；肺动脉高血压症；充血性心力衰竭；肾小球病(例如糖尿病性肾小球硬化症等)；管状间质病(例如由FK506、环孢菌素诱发的肾病等)；肾衰竭；血管狭窄(例如经皮血管成形术后的血管狭窄)；末梢血管病；大脑出血；慢性可逆性梗塞(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))；自身免疫性疾病；过敏性鼻炎；荨麻疹；青光眼；以肠蠕动障碍为特征的疾病(例如过敏性肠病综合征等)；阳痿(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)；肾炎；恶病质(例如由与诸如癌症、结核、内分泌障碍、AIDS等这样的慢性疾病有关的脂解、肌溶解、贫血、浮肿、厌食等所导致的进行性体重下降)；胰腺炎或PTCA后再狭窄。本专利技术提供了一种由通式(Ⅰ)代表的新型吲哚衍生物及其药物上可接受的盐以及一种包括所述化合物或其药物上可接受的盐作为有效组分的药物组合物，该药物组合物用于预防和治疗下列疾病葡萄糖耐量异常；糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病；糖尿病性骨质稀少、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)；胰岛素抗性综合征(例如胰岛素受体病、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精貌综合征、Kobberling-Dunnigan 综合征、Seip综合征、Lawrence综合征、库欣综合征、肢端肥大症等)；卵巢多发性囊肿综合征；高血脂症；动脉硬化；心血管疾病(例如心绞痛、心衰等)；高血糖症(例如糖代谢异常诸如喂养障碍等)；高血压；肺动脉高血压症；充血性心力衰竭；肾小球病(例如糖尿痛性肾小球硬化症等)；管状间质病(例如由FK506、环孢菌素诱发的肾病等)；肾衰竭；血管狭窄(例如经皮血管成形术后的血管狭窄)；末梢血管病；大脑出血；慢性可逆性梗塞(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))；自身免疫性疾病；过敏性鼻炎；荨麻疹；青光眼；以肠蠕动障碍为特征的疾病(例如过敏性肠病综合征等)；阳痿(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)；肾炎；恶病质(例如由与诸如癌症、结核、内分泌障碍、AIDS等这样的慢性疾病有关的脂解、肌溶解、贫血、浮肿、厌食等所导致的进行性体重下降)；胰腺炎或PTCA后再狭窄。 其中R1代表芳基低级烷基，所述的芳基可以被一个或多个基团所取代，该基团选自下列基团组成的组卤原子、芳基、杂环基、芳基低级烷基。芳基低级链烯基、卤代低级烷基、低级环烷基-低级烷氧基、低级环烷氧基-低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、芳基低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基和链烯基；且R2代表低级烷基、低级链烯基、芳基或杂环基，它们各自可以被卤原子、低级烷基、低级链烯基或芳基所取代。在上述通式(Ⅰ)中，由R1代表的芳基低级烷基优选是卤代芳基低级烷基，其中所述的芳基可以被卤代低级烷基、低级环烷基低级烷氧基、低级环烷氧基低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基或低级链烯基所取代。按照下列反应式(a)-(c)可以制备有本专利技术提供的吲哚衍生物。 其中R1和R2具有与如上所述的相同含义且R3是一个低级烷基。通过使化合物(2)在有氧化银存在的情况下与R1的卤化物反应可以将其转化成化合物(3)。通过使化合物(2)在有酒石酸和诸如氢氧化钠等这样的碱存在的情况下与R1的卤化物反应也可以得到化合物(3)。此外，化合物(2)还可以通过三乙基硅所代表的硅烷和对应于R1的醛类转化成化合物(3)。通过用诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等这样的一种碱水解化合物(3)可以制备化合物(4)。通过下列步骤可以制备化合物(1)用一种由羰基二咪唑、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳化二亚胺或其盐、二环己基碳化二亚胺、异丁氧基羰基氯、异丁酰氯、新戊酰氯等所代表的羧基活化剂处理化合物(4)；随后使所得产物在有一种碱存在的情况下与氨磺酰反应。当化合物(3)、(4)和(1)中的R1是被链烯基或芳基烯基取代的芳基低级烷基时，能够将所述化合物转化成R1是被烷基或芳基烷基取代的芳基低级烷基的化合物，该反应通过使所述化合物在有诸如二氧化铂这样的过渡金属元素催化剂存在的情况下发生氢化反应来进行。此外，当R1是被炔基或芳基炔基取代的芳基低级烷基时，能够将所述化合物转化成R1是被链烯基、芳基低级链烯基、烷基或芳基低级烷基取代的芳基低级烷基的化合物，该反应通过使所述化合物在有诸如二氧化铂这样的过渡金属元素催化剂存在的情况下发生氢化反应来进行。按照下列反应式(d)-(j)也可以制备本专利技术的吲哚衍生物 其中R1、R2、或R3各自具有与如上所述的相同含义；R1’是卤代芳基低级烷基；且Z是卤原子。按照与反应式(a)类似的反应式(d)可以将化合物(2)转化成化合物(5)。按照与反应式(b)类似的反应式(e)可以将化合物(5)转化成化合物(6)，且按照与反应式(c)类似的反应式(f)可以将化合物(6)转化成化合物(7)。可以将化合物(5)、(6)或(7)中的取代基R1’转化成上述取代基R1。例如，当化合物(5)、(6)和(7)在有钯催化剂存在的情况下各自与硼酸芳基酯、硼酸噻吩酯、硼酸呋喃酯、烯烃、芳基烯烃、炔或芳基炔反应时，可以将所述化合物转化成带有芳基低级烷基的化合物，它相当于化合物(3)、(4)或(1)，其中R1被芳基、噻吩基、呋喃基、链烯基、芳基链烯基、炔基或芳基炔基取代。此外，通过使用诸如亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、草酰氯或三溴化磷这样的卤化剂可以将化合物(4)转化成化合物(8)(反应式(g))。在该反应式中，Z是卤原子、优选是溴原子或氯原子。在有或没有碱存在的情况下可以由化合物(8)和氨磺酰合成化合物(1)(反应式(h))。可以由化合物(8)和氨或氨水合成化合物(9)(反应式(i))。在有或没有碱存在的情况下可以由化合物(9)和磺酰卤合成化合物(1)(反应式(j))。如果需要，在进行下一步骤之前，通过任何常规的纯化方法可以选择性地纯化上述步骤中形成的中间产物，所述的常规纯化方法包括例如重结晶法、柱层析法、薄层层析法、高效液相层析法等。此外，如果需要，通过本领域中纯化有机化合物所使用的任何常规纯化方法可以选择性地纯化本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由通式（Ⅰ）代表的吲哚衍生物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］代表芳基低级烷基，所述的芳基可以被一个或多个基团所取代，该基团选自下列基团组成的组：卤原子、芳基、杂环基、芳基低级烷基、芳基低级链烯基、卤代低级烷基、低级环烷基－低 级烷氧基、低级环烷氧基－低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、芳基低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基和链烯基；且Ｒ↓［２］代表低级烷基、低级链烯基、芳基或杂环基，它们各自可以被卤原子、低级烷基、低级链烯基或芳基所取代。

【技术特征摘要】
JP 1998-4-6 93625/981．一种由通式(Ⅰ)代表的吲哚衍生物或其盐 其中R1代表芳基低级烷基，所述的芳基可以被一个或多个基团所取代，该基团选自下列基团组成的组卤原子、芳基、杂环基、芳基低级烷基、芳基低级链烯基、卤代低级烷基、低级环烷基-低级烷氧基、低级环烷氧基-低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、芳基低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基和链烯基；且R2代表低级烷基、低级链烯基、芳基或杂环基，它们各自可以被卤原子、低级烷基、低级链烯基或芳基所取代。2．根据权利要求1所述的吲哚衍生物或其盐，其中R1是卤代芳基低级烷基，所述的芳基可以被卤代低级烷基、低级环烷基低级烷氧基、低级环烷氧基低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、低级硫代烷基、低级烷氧基或低级链烯基所取代。3．根据权利要求1所述的吲哚衍生物或其盐，其中所述的衍生物选自下列物质组成的组3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-苯基-苄基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基-吲哚、3-(2-氯-4-苯基苄基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-((1-溴-萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)-氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基-氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚、5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：山崎则次，井本隆文，奥照夫，茅切浩，尾野村治，平邑隆弘，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]