吲哚衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了右式吲哚衍生物或其盐，其中，Ｒ↓［１］代表低级烷氧基，低级烷氧基羰基－低级烷基，羧基－低级烷氧基，低级烷氧基羰基，苯基－低级烷氧基，被羟基任选取代的低级烷基，二－低级烷基氨基磺酰基等，Ｒ↓［２］代表氢，卤素，低级烷氧基，低级烷氧基羰基－低级烷氧基，羧基－低级烷氧基等，Ｒ↓［３］代表氢或低级烷基，Ｒ↓［４］代表卤素或三氟甲基，Ｒ↓［５］代表烷基烷基。这些化合物为强有效的β↓［３］－肾上腺素能受体兴奋剂，且具有高肾上腺素能受体选择性，并用于预防或治疗肥胖症和糖尿病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
吲哚衍生物专利
本专利技术涉及新的具有强有力β3-肾上腺素能受体刺激活性的吲哚衍生物，它们对肾上腺素能受体具有高选择性。
技术介绍
人们已知交感神经的β-受体具有两种亚型，即β1-受体和β2-受体。现今，β1-肾上腺素能受体兴奋剂在临床上用作心功能助促进剂或血管加压剂，而β2-肾上腺素能受体兴奋剂则相应地用作支气管扩张剂。近年来，人们业已发现并分离出β-肾上腺素能受体的第三种亚型--β3-肾上腺素能受体，它不同于前面所述的两种亚型[Emorine，L.J.等人；科学，245，1118-1121(1989)]。β3-肾上腺素能受体存在于棕色脂肪细胞中，估计通过分解粘连于皮下组织或内部器官的白色脂肪细胞的脂质能显示出产热活性，因此，β3-肾上腺素能受体被认为与肥胖的起因之一有关。此外，已经报道，非胰岛素依赖性糖尿病的转折点也可能与β3-肾上腺素能受体有关。当β3-肾上腺素能受体兴奋剂同样作用于β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体亚型时，可能存在某些副作用如心脏超功能，手脚震颤等。因此，最好是开发具有强有力β3-肾上腺素能受体刺激活性，而无β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体刺激活性，或者具有较弱β1-和β2-肾上腺素能受体刺激活性的药物。在本专利技术说明书和权利要求中，具有这种特性的化合物有时表示作“高肾上腺素能受体选择性化合物”。至于β3-肾上腺素能受体兴奋剂，已公开的有BRL35135{(R*，R*)-(±)-[4-[2-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧基]乙酸甲酯氢溴酸盐；日本专利再次公开(公告)26744/1988号和欧洲专利公开23385号}，SR-58611A{(R，S)-N-(7-乙氧基羰基-->甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙胺盐酸盐；日本专利首次公开(公开)66152/1989号和欧洲专利公开255415号}等。然而，BRL35135和SR-58611A完全不同于下述本专利技术化合物，这两种化合物非吲哚衍生物。表1中所列吲哚化合物也是已知的。                 表1然而，这些化合物的化学结构仍不同于本专利技术化合物，它们在苯环上具有两个取代基，且吲哚核上无取代基。此外，这些文-->献一点也没有暗示这些化合物具有β3-肾上腺素能受体刺激活性。较之表1中所列化合物，下述已知化合物的化学结构更类似于本专利技术化合物。例如，药学&药理学杂。(J.Pharm.Phamacol.)，17，742-746(1965)中公开了下述化合物A。化合物APolon.药学学报(Acta.Polon.Pharm.)，38，407-410(1981)(化学文摘，96，142543k(1982))中公开了下述化合物B。化合物B上述化合物A和B具有不同于本专利技术化合物的化学结构，它们的苯环上无取代基，并且不存在相应于下述本专利技术化合物R5取代基的取代基。而且，这些文献中从没有指出乃至暗示化合物A和B的任何药理活性。此外，化学文摘，109，128763n(1988)公开了下式[VIII]所示的N-吲哚基烷基氨基-1-芳基-取代的链烷醇衍生物：-->其中R为苯基，间-或对-硝基苯基等，且R1为氢原子或甲基。上述化合物的化学结构不同于本专利技术化合物，其苯环上的取代基为硝基基团，而且吲哚核上无取代基。上述式[VIII]化合物尤其包括下述化合物C。化合物C如下述药理试验所示，作为β3-肾上腺素能受体兴奋剂，本专利技术化合物更优于上述化合物A，B和C。因此，本专利技术的目的是提供新的具有强有力β3-肾上腺素能受体刺激活性的吲哚衍生物或其盐，它们对肾上腺素能受体具有高选择性。专利技术公开本专利技术涉及下述式[I]吲哚衍生物或其盐：其中R1代表羟基任选取代的低级烷基，苯磺酰氨基，低级烷基磺酰氨基，单-或二-低级烷基氨基磺酰基，或选自下述(a)至(d)的基团，或者与R2结合形成亚甲二氧基，所述亚甲二氧基被羧基或低级烷氧基羰基任意取代，(a)下式基团：-X-Ra(其中X为O，S或NH，Ra为氢原子或低级烷基，其条件是当X为S时，则Ra为低级烷基)；(b)下式基团：(其中Rb为氢原子，低级烷基，低级烷氧基羰基或羧基，Rbb为低级烷氧基羰基或羧基，m-->为0至3的整数，且n为0或1)；(c)下式基团：-O(CH2)p-Rc(其中Rc为低级烷酰基，羟基，氰基，苯基，单-或二-低级烷基氨基羰基，或下式基团：(其中RA为氢原子或低级烷基)，以及p为1至4的整数)；(d)下式基团：-Y-(CH2)q-Rd(其中Y为NH或S，Rd为羧基或低级烷氧基羰基，q为1至4的整数)；R2为氢原子，卤原子，羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，或上述(b)或(c)的基团，或与R1结合形成亚甲二氧基，所述亚甲二氧基被羧基或低级烷氧基羰基任意取代；R3为氢原子或低级烷基；W为键合在吲哚核的2-或3-位上的式[II]基团：其中R4为卤原子或三氟甲基，R5为低级烷基。本专利技术化合物(I)的结构特征包括：(1)在取代基W的苯环的3-位上具有特定原子或特定基团；(2)取代基R5为低级烷基；(3)吲哚核的4-至7-位上具有特定取代基R1和R2；(4)吲哚核的2-或3-位上具有取代基W。本专利技术化合物的强有力β3-肾上腺素能受体刺激活性以及高肾上腺素能受体选择性特性是基于上述本专利技术化合物的结构特征或其组合。本专利技术说明书及权利要求中所用术语解释如下。附加有“低级”的基团是指具有1至4个碳原子的基团。“低级烷基”包括，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等，但更优选甲基，乙基，丙基和异丙基。-->“羟基取代的低级烷基”包括，例如，羟甲基，2-羟基乙基等。“低级烷基磺酰氨基”包括，例如，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基等。“单-或二-低级烷基氨基磺酰基”包括，例如，一甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，一乙基氨基磺酰基，二乙基氨基磺酰基等。“低级烷氧基羰基”包括，例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等。“低级烷酰基”包括，例如，乙酰基，丙酰基等。“单-或二-低级烷基氨基羰基”包括，例如，甲氨基羰基，二甲基氨基羰基，甲乙基氨基羰基等。“卤原子”是指氟，氯，溴，碘，且优选氟，氯，溴，更优选氟和氯。“低级烷氧基”包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。“低级烷氧基羰基-低级烷氧基”包括，例如，甲氧基羰基甲氧基，1-甲氧基羰基乙氧基，2-甲氧基羰基乙氧基，1-甲氧基羰基丙氧基，3-甲氧基羰基丙氧基等。“羧基-低级烷氧基”包括，例如，羧基甲氧基，1-羧基乙氧基，2-羧基乙氧基、1-羧基丙氧基，3-羧基丙氧基等。“苯基-低级烷氧基”包括，例如，苄氧基，苯乙氧基等。本专利技术式[I]化合物的盐为如酸加成盐，格外优选可药用的酸加成盐。酸加成盐包括，例如，与无机酸，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸成的盐；与有机酸，如草酸，马来酸，富马酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸等形成的盐。此外，其中取代基R1或R2定义为羧基的本专利技术化合物可以以碱金属盐形式或与有机碱成盐的形式存在，如与碱金属如钠，钾等形成的盐，或与有机碱如三乙胺，三丁胺，二异丙基乙胺，N-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式［Ⅰ］吲哚衍生物或其盐：＊＊＊ ［Ⅰ］其中Ｒ↓［１］为羟基任选取代的低级烷基，苯磺酰氨基，低级烷基磺酰氨基，单－或二－低级烷基氨基磺酰基或选自下述（ａ）至（ｄ）的基团，或者与Ｒ↓［２］结合形成亚甲二氧基，所示亚甲二氧基被羧基或低级 烷氧基羰基任意取代，（ａ）下式基团：－Ｘ－Ｒ↓［ａ］（其中Ｘ为Ｏ，Ｓ或ＮＨ，Ｒａ为氢原子或低级烷基，其条件是当Ｘ为Ｓ时，则Ｒａ为低级烷基）；（ｂ）下式基团：＊＊＊（其中Ｒ↓［ｂ］为氢原子，低级烷基，低级烷氧基羰基或羧基，Ｒｂｂ为低级 烷氧基羰基或羧基，ｍ为０至３的整数，且ｎ为０或１）；（ｃ）下式基团：－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↓［ｃ］（其中Ｒ↓［ｃ］为低级烷酰基，羟基，氰基，苯基，单－或二－低级烷基氨基羰基，或下式基团：＊＊＊（其中Ｒ↓［Ａ］为氢原子或低级烷基 ），以及ｐ为１至４的整数）；（ｄ）下式基团：－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｒ↓［ｄ］（其中Ｙ为ＮＨ或Ｓ，Ｒ↓［ｄ］为羧基或低级烷氧基羰基，ｑ为１至４的整数）；Ｒ↓［２］为氢原子，卤原子，羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，或 上述（ｂ）或（ｃ）的基团，或与Ｒ↓［１］结合形成亚甲二氧基，所述亚甲二氧基被被羧基或低级烷氧基羰基任意取代；Ｒ↓［３］为氢原子或低级烷基；Ｗ为键合在吲哚核的２－或３－位上的式［Ⅱ］基团：＊＊＊ ［Ⅱ］其中Ｒ↓［４］为卤原子或 三氟甲基，且Ｒ↓［５］为低级烷基。...

【技术特征摘要】
JP 1994-11-29 321402/941.式[I]吲哚衍生物或其盐：其中R1为羟基任选取代的低级烷基，苯磺酰氨基，低级烷基磺酰氨基，单-或二-低级烷基氨基磺酰基或选自下述(a)至(d)的基团，或者与R2结合形成亚甲二氧基，所示亚甲二氧基被羧基或低级烷氧基羰基任意取代，(a)下式基团：-X-Ra(其中X为O，S或NH，Ra为氢原子或低级烷基，其条件是当X为S时，则Ra为低级烷基)；(b)下式基团：(其中Rb为氢原子，低级烷基，低级烷氧基羰基或羧基，Rbb为低级烷氧基羰基或羧基，m为0至3的整数，且n为0或1)；(c)下式基团：-O(CH2)p-Rc(其中Rc为低级烷酰基，羟基，氰基，苯基，单-或二-低级烷基氨基羰基，或下式基团：(其中RA为氢原子或低级烷基)，以及p为1至4的整数)；(d)下式基团：-Y-(CH2)q-Rd(其中Y为NH或S，Rd为羧基或低级烷氧基羰基，q为1至4的整数)；R2为氢原子，卤原子，羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，或上述(b)或(c)的基团，或与R1结合形成亚甲二氧基，所述亚甲二氧基被被羧基或低级烷氧基羰基任意取代；R3为氢原子或低级烷基；W为键合在吲哚核的2-或3-位上的式[II]基团：其中R4为卤原子或三氟甲基，且R5为低级烷基。2.式[I-a]吲哚衍生物或其盐：其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同权利要求1。3.根据权利要求2的吲哚衍生物或其盐，其中R1键合在吲哚核的5-，6-或7-位上，且R2为氢原子。4.根据权利要求2的吲哚衍生物或其盐，其中R2不为氢原子，且R1和R2之一键合在吲哚核的6-位上，而另一键合在其7-位上。5.根据权利要求2的吲哚衍生物或其盐，其中R1为羟基取代的低级烷基，苯磺酰氨基，低级烷基磺酰基氨基，二-低级烷基氨基磺酰基，或选自下述(a)，(b-1)，(c-1)或(d)的基团；(a)下式基团：-X-Ra(其中X和Ra的定义同权利要求1)；(b-1)下式基团：(其中Rb-1为氢原子或低级烷基，Rbb，m和n的定义同权利要求1)；(c-1)下式基团：-O(CH2)p-Rc-1(其中Rc-1为低级烷酰基，苯基，单-低级烷基氨基羰基，且p的定义同权利要求1)；(d)下式基团：-Y-(CH2)q-Rd(其中Y，Rd和q的定义同权利要求1)；R2为氢原子，卤原子，羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，或上述(b-1)或(c-1)基团，R3，R4和R5定义同权利要求1。6.根据权利要求2的吲哚衍生物或其盐，其中R1为低级烷氧基，低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基-低级烷氧基，羧基低级烷氧基，苯基-低级烷氧基或二-低级烷基氨基磺酰基，R2为氢原子，卤原子，低级烷氧基，低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基或苯基-低级烷氧基，R3为氢原子，R4为卤原子，以及R5为甲基。7.根据权利要求6的吲哚衍生物或其盐，其中R1为甲氧基，乙氧基，甲基，甲氧基羰基，甲氧基羰基甲氧基，羧基甲氧基，苄氧基，或二甲基氨基磺酰基，R2为氢原子或甲氧基，R3为氢原子，R4为氯原子，以及R5为甲基。8.根据权利要求7的吲哚衍生物或其盐，其中R1为甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，甲氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基，其键合在吲哚核的6-或7-位上，R2和R3为氢原子，R4为氯原子，以及R5为甲基。9.  2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇或其盐。10.  2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇的旋光异构体或...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺登志朗，原田博史，广川美视，吉田直之，川岛和，
申请(专利权)人：大日本制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]