新的4-噌啉基-和4-萘啶基二氢吡啶,制备方法以及在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及新的通式Ⅰ所示的４－噌啉基－和４－萘啶基－二氢吡啶，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［５］的定义见说明书中所述。它们的制备方法，在药物中的应用，特别是在具有增强收缩力作用的组合物中的应用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的4-噌啉基-和4-萘啶基二氢吡啶、它们的制备方法以及它们在医药上的应用，特别是在具有增强收缩力作用的组合物中的应用。现在已知1，4-二氢吡啶类化合物具有血管舒张作用，因此可用作为冠心病治疗剂和抗高血压剂(参见英国专利1，173，062和1，358，951;德国专利2，629，892和2，752，820)。另外已知1，4-二氢吡啶类化合物还可抑制平滑肌和心肌的收缩，因此可用于治疗冠心病和血管疾病。此外已知3-硝基二氢吡啶除具有增强心脏收缩力作用外，一般来讲对冠状血管还具有不希望的收缩作用的缺点。本专利技术化合物对心肌具有增加收缩力、增强收缩力的作用，并且实质上对冠状血管没有作用的或具有扩张血管的性质，这是先有技术的知识未曾料想到的。本专利技术涉及4-噌啉-和4-萘啶-二氢吡啶类化合物(通式Ⅰ)以及它们的生理上适用的盐， 其中R1和R5可以相同或不同，它们代表有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，R2代表有直到6个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基，该烷氧基羰基由直到4个碳原子的直链或支链的烷氧基任意地取代，或者R2代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式内酯环， 其中R6代表氢、卤素或各自有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，R7代表有6-10个碳原子的芳基，该芳基由直到2个选自以下相同或不同的取代基任意地取代卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自有直到8个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基和羧基、或者R7代表吡啶基或噻吩基，R4代表氢，或者代表各自有直到10个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基、链二烯基或炔基，所述烷基、链烯基、链二烯基或炔基由各自有直到2个选自以下相同或不同的取代基任意地取代三氟甲基、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基和苯氧基，或者由各自有直到8个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基或酰氧基取代，或者由苯氧基或苯基取代，这里苯氧基或苯基可以由直到2个相同或不同的卤素取代基取代，或者由各自有直到6个碳原子的直链或支链的的烷基或烷氧基取代。生理上适用的盐可以是本专利技术化合物与无机酸或有机酸生成的盐。较好的盐是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸生成的盐，或者是与有机羧酸或磺酸，如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸生成的盐。本专利技术化合物存在立体异构，它们或者具有实物-镜像关系(对映体)，或者不具有实物-镜像关系(非对映体)。本专利技术涉及各对映体、外消旋形式以及非对映体混合物。如同非对映体一样，外消旋体也可按已知的方法分离成立体异构上均一的成分(参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。较好的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物以及它们的生理上适用的盐，其中R1和R5可以相同或不同，它们代表有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，R2代表有直到4个碳原子的直链或支链的的烷氧基羰基，该烷氧基羰基由直到3个碳原子的直链或支链的的烷氧基任意地取代，或者R2代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式的内酯环， 其中R6代表氢、氟、氯或各自有直到2个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，R7代表由氟、氯、硝基、氰基或三氟甲基或者由各自有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代基的苯基，R4代表氢、或者代表各自有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，所述烷基或链烯基由三氟甲基、氟、氯、羟基、羧基、氰基或硝基或由各自有直到6个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基或酰氧基或由苯氧基或苯基任意地取代。特别好的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物以及它们的生理上适用的盐，其中R1和R5可以相同或不同，它们代表有直到4个碳原子的直链或支链的烷基，R2代表有直到3个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基，或代表甲氧基乙氧基羰基，或代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式的内酯环， 其中R6代表氢、氯或甲基，R7代表由氟、氯、硝基或三氟甲基或由各自有直到4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基任意取代的苯基，R4代表氢，或代表有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基由三氟甲基、羟基、羧基或氰基或由各自有直到4个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基、烷氧基或酰氧基任意地取代。此外，已经找到制备本专利技术通式(Ⅰ)化合物的方法，该方法的特征在于，在其中R1和R2具有以上定义但不一起形成内酯环的情况首先使醛(通式Ⅱ)与乙酰乙酸酯(通式Ⅲ)反应，如果需要，分离相应的亚基化合物(通式Ⅳ)，然后，或者在氨或铵盐存在下与通式(Ⅴ)化合物反应，或者直接与氨基衍生物(通式Ⅵ)反应，如果合适，反应在惰性有机溶剂存在下进行，式(Ⅱ)中，R3的定义同上，式(Ⅲ)中，R4和R5的定义同上， 式(Ⅳ)中，R3、R4和R5的定义同上，式(Ⅴ)中，R1和R2的定义同上， 式(Ⅵ)中，R1和R2的定义同上，或者首先使醛(通式Ⅱ)与通式(Ⅴ)化合物反应，如果需要，分离亚基化合物(通式Ⅶ)，下一步在惰性溶剂中，于氨或铵盐存在下与上述通式(Ⅲ)化合物反应，或者直接与烯氨基羧酸衍生物(通式Ⅷ)反应， 式(Ⅶ)中，R1、R2和R3的定义同上， 式(Ⅷ)中，R4和R5的定义同上，或者在其中R1和R2一起形成内酯环，首先，按和中所述的方法，制备通式(Ⅰa)化合物，并且按已知的方法进行酸或碱催化的闭环作用， 式(Ⅰa)中，R3、R4和R5的定义同上，R8代表C1-C6烷基，R9代表离去基团，例如氯或乙酰氧基，或者在其中R4不代表氢，使通式(Ⅰ)化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，并且R4代表氢)与合适的醇反应，如果合适，经由活性的酸衍生物，通过应用对映体纯的羧酸(R4＝H)，得到相应酯的对映体。本专利技术的方法可以用下述反应式举例说明 方法、和合适的溶剂均为惰性有机溶剂。其中以下述较好醇类，如甲醇、乙醇、正或异丙醇，醚类，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇单甲基醚或二甲基醚，冰乙酸，吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，六甲基磷酰胺或甲苯。方法合适的溶剂同上，但醇类除外。方法、、和的反应温度可以在较宽的范围内变化。一般来讲，反应在10℃～200℃，最好在20℃～150℃进行。上述方法可以在常压、增高的压力或减压(例如0.5巴～5巴)下进行，最好在常压下进行。当实施本专利技术的方法时，可以应用所需比例的反应中涉及的物质。但是一般来讲，应用等摩尔量的反应物。为了使羧酸活化，合适的试剂是常用的试剂，如无机卤化物，例如亚硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷，或者应用羰基二咪唑，碳化二亚胺，例如环己基碳化二亚胺或1-环己基-3-碳化二亚胺对甲苯磺酸盐、N-羟基邻苯二甲酰亚胺或N-羟基-苯并三唑。可以按下法得到对映体纯的化合物例如通过常规方法分离通式(Ⅰ)化合物(其中R4代表具有旋光的酯类)的非对映体混合物，然后制备对映体纯的羧酸，接着通过用合适的醇进行酯化，可以有选择地转变成本专利技术对映体纯的二氢吡啶类化合物。合适的手性酯基是所有对映体纯的醇的酯，例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇类、蔗糖衍生物以及许多其他的对映体纯的醇类。通常用分级本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的二氢吡啶类化合物以及它们的生理上适用的盐，＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］可以相同或不同，它们代表有直到８个碳原子的直链或支链的烷基，Ｒ↑［２］代表有直到６个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基，该烷氧基羰基由直到４个碳原子的直链或支链的烷氧基任意地取代，或者Ｒ↑［２］代表硝基或氰基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成下式内酯环，＊＊＊Ｒ↑［３］代表下式杂环基，＊＊＊或＊＊＊其中Ｒ↑［６］代表氢、卤素或各自有直到８个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，Ｒ↑［７］代表有６－１０个碳原子的芳基，该芳基由直到２个选自以下相同或不同的取代基任意地取代：卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自有直到８个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基或羧基、或者Ｒ↑［７］代表吡啶基或噻吩基，Ｒ↑［４］代表氢，或者代表各自有直到１０个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基、链二烯基或炔基，所述烷基、链烯基、链二烯基或炔基由各自有直到２个选自以下相同或不同的取代基任意地取代：三氟甲基、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基和苯氧基，或者由各自有直到８个碳原子的直链或支链的的烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基或酰氧基取代，或者由苯氧基或苯基取代，这里苯氧基或苯基可以由直到２个相同或不同的卤素取代基取代，或者由各自有直到６个碳原子的直链或支链的的烷基或烷氧基取代。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A施特劳布，J施托尔特福斯，S戈德曼，R格罗斯，M贝歇姆，S赫比什，J许特，HP兰丁，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]