＊＊＊（Ⅰ）符合式（Ⅰ）的化合物和它们与药学适用的酸加成的盐，及其在医药上的应用。其中Ｒ代表一个氢原子或一个直链或支链的（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）烷基，以及Ａｒ代表一个苯基（任选地可被选自卤原子和氨基，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］）烷基或（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］）烷氧基中的一个或几个基团取代），或代表一个杂芳基，例外的是Ｒ为一个氢原子而Ａｒ为一个苯基或一个４－氯代苯基的化合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及哌啶衍生物，其制备及在医疗中的应用。本专利技术的化合物符合式(Ⅰ) 式中R代表一个氢原子，或一个直链或支链的(C1～C6)烷基，Ar代表一个苯基(任选地可被选自卤原子、氨基、(C1～C2)烷氧基和(C3～C6)环烷基(C1～C2)烷氧基的一个或更多个基团取代)，也可代表一个杂芳基，但R是一个氢原子而Ar是苯基或4-氯苯基的化合物例外。在按照本专利技术的化合物中，优选的式(Ⅰ)化合物是其中R代表一个氢原子或代表一个直链或支链的(C1～C6)烷基、Ar代表一个苯基(优选地被选自氯原子、氨基、甲氧基和环丙基甲氧基的一个或更多个基团取代)或一个咪唑并吡啶-2-基或一个吲哚-3-基或一个吲唑-3-基(任选地在1位被选自(C1～C2)烷基和芳基(C1～C2)烷基的一个基团和在5位被选自氢原子、卤原子和(C1～C2)烷基的一个基团取代)的符合式(Ⅰ)的化合物。在这类化合物中可以举出一类符合式(Ⅰ)的化合物，其中R代表一个氢原子或一个直链或支链的(C1～C6)烷基，Ar代表一个吲唑-3-基(任选地在1位被选自(C1～C2)烷基、芳基(C1～C2)烷基的一个基团取代，在5位被选自氢原子、卤原子和(C1～C2)烷基的一个基团取代)。按照本专利技术的化合物可以处于自由碱或者与药学适用的酸加成盐的状态。分子式为式(Ⅰ)的一种内消旋形式的化合物构成本专利技术的一部分。欧洲专利申请书0494010叙述了式(Ⅰ)的化合物，其中R是一个氢原子，Ar是一个任选地在对位上被氯原子取代的苯基。按照本专利技术，可以按照在下面反应式Ⅰ中所描述的方法制备式(Ⅰ)的化合物反应式Ⅰ 将式(Ⅱ)的化合物(其中Ar定义如前，X表示一个卤原子例如氯原子或是一个羟基)与式(Ⅲ)的哌啶衍生物(其中R定义如前)反应。原料化合物可买到或在文献中有叙述，可以按在文献中叙述或专业人员熟悉的方法制备。在J.Amer.chem.Soc.，1952，2009中叙述了1-H-吲唑-3-甲酸。在英国专利GB1507462，GB1088581和GB101978中叙述了4-氨基-5-氯-2-(环丙基甲氧基)苯甲酸。在欧洲专利申请书197840和Arch.Pharmaz.，(Weinheim.Ger.)1973，306(12)，934-42中叙述了4-(1H-咪唑-4-基)哌啶。在J.Med.Chem.，1986，29，2154-63中叙述了4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶。下面的实施例详细地叙述了按照本专利技术的化合物的制备方法。微量分析、红外光谱和核磁共振谱分析都证实了所得到化合物的结构。实施例11-(3，5-二氯苯甲酰基)-4-(1H-咪唑-4-基)哌啶，富马酸盐0.469g(2.5mmol)4-(1H-咪唑-4-基)哌啶单盐酸盐于0℃溶解在5ml 1N NaOH中。然后加入0.524g(2.5mmol)3，5-二氯苯甲酰氯，并在0℃下搅拌15分钟。过滤得到的沉淀，先用1N NaOH，然后用水洗涤并干燥。在乙醇中将残余物重结晶。得到0.4g产物。熔点240～242℃将此碱溶于乙醇，然后加入等当量的富马酸制备富马酸盐。将此富马酸盐在异丙醇和乙醇的混合液中重结晶。熔点178～183℃。实施例24-(1H-咪唑-4-基)-1-哌啶，富马酸盐在环境温度和氩气氛下，向0.48g(3mmol)1H-吲哚-3-甲酸和0.453g(3mmol)4-(1H-咪唑-4-基)哌啶在10ml二氯甲烷中的悬浮液中加入0.81ml(5.82mmol)三乙胺。加入1.29ml(6mmol)二苯基磷酰叠氮化物，并将混合物搅拌20小时。在酸性介质中用乙酸乙酯萃取反应介质。收集水相，用碳酸钾溶液进行碱化，用乙酸乙酯萃取。收集有机相，先用水再用饱和氯化钠溶液洗涤。和硫酸镁进行干燥。以二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)为洗脱液，用硅胶柱将得到的残留物进行层析纯化。蒸发纯级份，得到0.27g产物。为了制备富马酸盐，用乙醇处理该碱化合物并加入等当量的富马酸。在乙醇和异丙醚混合液中进行重结晶以后，进行过滤并对得到的呈半富马酸盐形式的该产物进行干燥。得到0.3g产物。熔点220℃(分解)。收率28%。实施例31--4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶，富马酸盐在一个100ml的圆底烧瓶中，放入1.35g(8.15mmol)4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶在15ml二氯甲烷和4毫升二甲基甲酰胺中的溶液。加入1.32g(8.15mmol)1H-吲唑-3-甲酸和2.2ml三乙胺。将混合物搅拌5分钟。加入3.5ml二苯基磷酰叠氮化物并将混合物搅拌72小时。加入乙酸乙酸并用2N盐酸萃取该混合物3次。回收水相并用碳酸钠溶液使之碱化。用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，干燥并蒸干。以二氯甲烷/甲醇/氨(90/10/1)混合液为洗脱液，在硅胶柱上对残留物进行色谱提纯。回收了呈纯碱态的产物1g。按照在实施例1中所述的方法制备富马酸盐。熔点213～215℃。收率32%。下面的表格描述了几种本专利技术化合物的化学结构和物理性质。表的说明在表中“熔点(℃)”一栏中，(déc)表示分解;在“盐”一栏中，(XY)表示X摩尔酸用于Y摩尔碱，完全无说明表明化合物呈碱状态;Chlor.表示盐酸盐，fum.表示富马酸盐，méthanesulf.表示甲磺酸盐。N°表示化合物序号。将本专利技术的化合物用于药理试验，显示出了其作为治疗活性物质的价值。按照Dumuis等人在Mol.Pharmacol.，34，880-887，1988中叙述的技术，在制备小白鼠胚胎丘神经原的初期培养基中，对其对环胞苷酸(AMPc)的聚积效果进行了测试。这种聚积作用反映对5-HT4型5-羟色胺受体呈正向偶联的腺苷环化酶活性。取14～15天的小白鼠胚胎丘。机械分离出神经原，放在12孔CostarTM营养介质进行培养。培养物在37℃、潮湿大气(5%CO2/95%空气)中进行培育。在开始培养以后6天，每孔在0.1nmol氚标记的腺嘌呤存在下(比活性20Ci/mmol)，在前述的培养基中将细胞培育2小时。用该培养基洗涤这些细胞，并在每孔1ml最终体积中存在异丁基甲基黄嘌呤(0.75mM)、forskoline(0.1μM)和各种浓度的待测物质存在下，在培养基中进行第二次培育。在培育10分钟之后，吸出介质并加入1ml 5%的三氯乙酸来中止反应。剥离神经原并用超声波将其均化。将其在8000g条件下离心2.5分钟。收集上浮物并加入含有环胞苷酸(AMPc)(5mM)和三磷酸腺苷(ATP)(5mM)的溶液100μ1。选通过DOWEXTMAG50WX8树脂，再通过氧化铝将形成的氚化ATP和氚化AMPc分离。结果用AMPc/ATP表示。CE50和CI50分别表示产生半数最大刺激的浓度和半数最大抑制作用的浓度。在此试验中，最具活性的本专利技术化合物的特征是CI50值为1至10μM。同样还对本专利技术化合物对小白鼠由5-HTP诱发的腹泻的作用进行了体内试验，试验技术在Warrick等人的J.Pharm.Pharmacol.，33，675～676，1981中有叙述。使用重25-30g、空腹18小时的CD1雄性小白鼠。通过腹膜给药送入本专利技术化合物或赋形剂20分钟后或通过口服给药60分钟后，通过腹膜按2本文档来自技高网...
【技术保护点】
相应于式（Ⅰ）的一类化合物以及这种化合物和药学适用的酸加成的盐，＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ代表一个氢原子，或一个直链或支链的（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）烷基，以及Ａｒ代表一个苯基（任选地可被选自卤原子和氨基、（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］）烷氧基或（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］）烷氧基中的一个或更多个基团取代），或是一个杂芳基，例外的是Ｒ为氢原子而Ａｒ为苯基或４－氯苯基的化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S杰汉姆，I安格尔，T佩塞尔，J舒梅卡，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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