持续释放制剂制造技术

一种持续释放制剂，该制剂包含下列通式的生理活性肽。 该持续释放制剂能在长时间内恒定释放肽而无初始急剧增强。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含生理活性肽的持续释放制剂及其生产方法。现有技术包括(如EP-A-481.732所公开的)一种包含药物、聚乳酸和乙醇酸(glycolic acid)-羟基羧酸共聚物的持续释放制剂。所公开的方法包括制备W/O乳状液，该乳状液由含生理活性肽水溶液的内水相和含在有机溶剂中的生物可降解聚合物溶液的外油相组成，将所述W/O乳状液加至水或含水介质中，使所得到的W/O/W乳状液处理成为持续释放的微胶囊(干燥内水(drying-in-water)法)。EP-A-52510描述一种含类激素活性多肽、生物可降解聚合物和聚合物水解控制剂的微胶囊。公开的其生产方法为凝聚法，该法包括向W/O乳状液加凝聚剂，所述乳状液由作为内水相的多肽水溶液和作为油相的卤代有机溶剂组成，以制备微胶囊。GB-A-2209937描述一种药物组合物，它含有聚丙交酯、聚乙交酯、乳酸-乙醇酸共聚物或这些聚合物的混合物以及水不溶性肽。还公开了一种生产方法，该方法包括将一种水不溶性肽的盐分散于所述聚丙交酯、聚乙交酯、乳酸-乙醇酸共聚物或这些聚合物的混合物的溶液中，通过蒸发除去溶剂并将所得到的混合物模制成为固体颗粒。EP-A-58481描述一种生产药物组合物的方法，该组合物包括聚丙交酯和酸稳定多肽，例如溶解四肽胃泌素盐酸盐和聚丙交酯于含水二噁烷中，然后将该溶液铸成薄膜，再蒸发掉溶剂。EP-A-0467389报道一种方法适于通过聚合物沉淀或微球体技术提供供蛋白和多肽用的药品释放系统。然而，该文献不包括有关LH-RH衍生物系统的具体说明。释放促黄体激素的激素，称为LH-RH(或GnRH)，是由下丘脑分泌的，并与脑下腺上的受体结合。然后释放的LH(促黄体激素)和FSH(刺激激素的滤泡)，在生殖腺上起合成类固醇激素的作用。作为LH-RH的衍生物，兴奋肽和拮抗肽两者的存在是已知的。当重复服用大剂量兴奋肽时，使有效受体数目降低，从而抑制衍生类固醇激素的生殖腺形成。因此，希望LH-RH衍生物能成为依赖激素的疾病治疗剂的有用成分，所述疾病如前列腺癌、良性前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、早熟青春期、乳房癌等，或作为避孕剂的有用成分。尤其是，应当指出有关所谓第一和第二代LH-RH拮抗物释放组胺的活性问题(ThePharmaceuticalsMonthly32，1599-1605，1990)，然而由于许多化合物已被合成，并且近来研制出不明显释放组胺活性的LH-RH-拮抗肽(例如，参阅US5110904)，为了使任何这样的LH-RH拮抗肽能显示其药理效应，有必要控制释放系统以便持久抑制内生LH-RH的竞争。然而，由于在这类肽中，释放组胺的活性可能低但不可能不存在，所以要求在给药后立即抑制起始急剧增强的持续释放制剂。尤其是，在持续释放(如1-3个月)制剂的情况下，为了更加确实而安全地达到理想的效果，保证肽可靠而恒定释放是重要的。同时，长期(long-felt)需要生产一种持续释放制剂的方法，该制剂对于生理活性肽，特别是LH-RH-拮抗肽具有较高的肽捕集速度。按照本专利技术，可以提供1)一种持续释放制剂，它含有下列通式的生理活性肽 其中X表示酰基;R1、R2和R4各表示芳环基;R3表示D-氨基酸残基或下式的基团 其中R′3是杂环的基团;R5表示通式-(CH2)n-R′5基团，其中n为2或3，和R′5为取代或未取代的氨基基团，芳环基或O-糖基基团;R6表示通式-(CH2)n-R′6的基团，其中n为2或3，和R′6为取代的或未取代的氨基基团;R7表示D-氨基酸残基或氮杂甘氨酰残基;和Q表示氢或低级烷基或其盐和具有末端羧基的生物可降解聚合物，2)按上述1)所述持续释放制剂，其中X是C2-7链烷酰基，它可被5-或6-节杂环羧基酰胺基取代或未取代，3)按上述2)所述持续释放制剂，其中X是C2-4链烷酰基，它可被四氢呋喃基羧基酰胺基取代或不取代，4)按上述1)所述持续释放制剂，其中X是乙酰基，5)按上述1)所述持续释放制剂，其中生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和下列通式羟基羧酸共聚物和(B)聚乳酸的混合物，所述通式为 其中R表示2-8个碳原子的烷基，6)按上述1)所述持续释放制剂，其中X是乙酰基，生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和通式羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，7)按上述5)所述持续释放制剂，其中共聚物按GPC法测定重均分子量约2000-50000，8)按上述5)所述持续释放制剂，其中所述共聚物分散值约1.2-4.0，9)按上述5)所述持续释放制剂，其中所述聚乳酸按GPC法测量重均分子量约1500-30，000，10)按上述5)所述持续释放制剂，其中聚乳酸分散值约1.2-4.0，11)按上述1)所述持续释放制剂，其中所述生物可降解聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物，12)按上述11)所述持续释放制剂，其中所述共聚物按GPC法测定的重均分子量约为5，000-25，000，13)按上述11)所述持续释放制剂，其中所述共聚物分散值约1.2-4.0，14)按上述1)所述持续释放制剂，其中所述生理活性肽的比例约0.01-50%(W/W，以生物可降解聚合物计)，15)按上述1)所述持续释放制剂，其中所述生理活性肽是LH-RH拮抗物，16)按上述1)所述持续释放制剂，其中生理活性肽是 -CONHCH2COD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐，17)按上述1)所述持续释放制剂，其中生理活性肽是NAcD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐，18)按上述1)所述持续释放制剂，其中所述生理活性肽是NAcD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐，19)一种生产持续释放制剂的方法，该方法包括溶解通式生理活性肽或其盐和具有末端羧基的生物可降解聚合物于一种溶剂中，该溶剂与水基本上不溶混，然后除去所述溶剂，20)按上述19)所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和通式羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，21)按上述19)所述的方法，其中X是乙酰基，和生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和通式羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，22)按上述19)所述的方法，其中生物可降解聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物，23)按上述19)所述的方法，包括溶解所述生物可降解聚合物和生理活性肽于一种溶剂中，该溶剂与水基本上不溶混，再将所得到的溶液加到含水介质中以制备O/W乳状液，24)一种生产持续释放制剂的方法，包括溶解生物可降解的聚合物于溶剂中，该聚合物含(A)乙醇酸和羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸和基本上水不溶性生理活性肽或其盐，所述羟基羧酸通式为 其中R表示2-8个碳原子的烷基，所述溶剂基本上与水不溶混，然后除去所述溶剂，和25)按上述24)所述的方法，该方法还包括在溶解所述生物可降解聚合物和基本上水不溶性肽或其盐于所述溶剂中以后，将所得到的溶液加到含水介质中以制备O/W乳状液。用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种持续释放制剂，包含下列通式的生理活性肽 ＊＊＊ 其中Ｘ表示酰基： Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］各表示芳环基： Ｒ↓［３］表示Ｄ－氨基酸残基或通式如下的基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［３］′是杂环基； Ｒ↓［５］表示一种通式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↓［５］′的基团，其中ｎ为２或３，Ｒ↓［５］′是取代或未取代的氨基、芳环基或Ｏ－糖基； Ｒ↓［６］表示通式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↓［６］′的基团，其中ｎ为２或３和Ｒ↓［６］′为取代或未取代的氨基； Ｒ↓［７］表示Ｄ－氨基酸残基或氮杂甘氨酰残基；和 Ｑ表示氢或低级烷基，或其盐和具有末端羧基的生物可降解聚合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：亀井茂，猪狩康孝，小川泰亮，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]