杂环化合物及其制备和应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ的新化合物或其盐，式中环Ａ和Ｂ分别表示任意取代的同素环或杂环，且至少其中之一表示任意取代的杂环；环Ｃ表示任意取代的苯环；Ｒ表示氢原子或任意取代的烃基；Ｘ和Ｙ之一表示ＮＲ↑［１］（Ｒ↑［１］表示氢或任意取代的烃基）或Ｏ，而另一个表示ＣＯ或ＣＳ；或者Ｘ和Ｙ之一表示－Ｎ＝，而另一个表示＝ＣＲ↑［２］－（Ｒ↑［２］表示氢、卤原子或任意取代的烃基、氨基或羟基）；ｎ表示１或２。所述化合物具有优良的速激肽受体拮抗活性和对血浆外渗的抑制作用。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的具有优良的速激肽受体拮抗作用的杂环酰氨基化合物及其制备方法和含有它们的药物组合物。速激肽是一组神经肽的通称。在哺乳动物体中，已知有P物质、神经激肽A和神经激肽B。还知道，通过与存在于活体中的它们各自的受体结合(神经激肽-1、神经激肽-2、神经激肽-3)，这些肽显示出各种各样的生物活性。在这些肽中，P物质是发现时间最早的肽之一并被进行过详细的研究。它的存在在1931年得到了从马的肠管中提取到的该物质的进一步证实，是一种由11个氨基酶构成的肽，1971年确定了其结构。已知P物质在外周和中枢神经系统作为传递质都具有重要的作用。该物质据认为也与各种病态(如疼痛、炎症、过敏、尿频、呼吸道疾病、精神疾病等)有关。作为具有P物质拮抗活性的化合物，已知有下列化合物(1)在JPAH1(1989)-287095中，下式化合物或其盐，R1-A-D-Trp(R2)-Phe-R3式中R1表示H或氨基保护基;R2表示H、氨基保护基、氨甲酰基(低级)烷基、羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基;R3表示芳(低级)烷基、基团 (式中R4和R5分别表示H、芳基或任意取代的低级烷基，或R4和R5连起来形成苯稠合的低级亚烷基)或基团-OR6(式中R6表示H、芳基或任意取代的低级烷基);A表示单键或一或两个氨基酸残基，前提是，当A表示-D-Trp-的一个氨基酸残基时，R4不是氢;(2)在EP-A-436，334中，尤其是下式化合物 (3)在EP-A-429，366中，尤其是下式化合物 (4)在Journal of Medicinal Chemistry，34，p1751(1991)中，尤其是下式化合物 (5)在WO91/09844中，尤其是下式化合物 (6)在EP-A-522，808中，尤其是下式化合物 (7)在WO93/01169中，尤其是下式化合物 (8)在EP-A-522，456中，尤其是下式化合物 然而，没有公开具有速激肽受体拮抗活性的含有直接与稠合的杂环相连的 的稠合的杂环酰氨基化合物。并且，用作治疗上述各种疾病的药物，从给药后的强有效的速激肽受体拮抗活性，尤其是P物质受体拮抗活性，以及其它有利的性质诸如安全和足够长的作用持续时间的观点来看，迄今为止没有发现任何这样的化合物是令人满意的。鉴于上述情况，所以需要发展具有优良的速激肽受体拮抗活性和作为所述疾病的治疗剂是十分令人满意的具有与已知化合物不同的化学结构的化合物。考虑到上述情况，本专利技术人进行了许多艰苦的研究工作，结果首次成功地合成了具有作为化学特征的直接与稠合的杂环相连的 的并具有下式部分结构的杂环酰氨基化合物 式中所有符号具有下文中定义的同样的意义，本申请人发现，所述化合物具有意想不到的和令人惊奇的优良的速激肽受体拮抗活性，尤其是P物质受体拮抗活性，并且发现，基于该活性作为有用的药物，所述化合物是完全令人满意的，由此完成了本专利技术。具体地讲，本专利技术涉及(1)下式表示的化合物或其盐， 式中环A和环B分别表示任意取代的同素环或杂环，并且至少其中之一表示任意取代的杂环;环C表示任意取代的苯环;R表示氢原子或任意取代的烃基;X和Y任一个表示-NR1-(R1表示氢或任意取代的烃基)或-O-，而另一个表示-CO-或-CS-;或者X和Y任一个表示-N＝，而另一个表示＝CR2-(R2表示氢、卤原子、任意取代的烃基、任意取代的氨基或任意取代的羟基);n表示1或2;(2)上述(1)中所述的化合物，其中环A和环B中任一个表示任意取代的芳环，而另一个表示任意取代的芳族杂环;(3)上述(2)中所述的化合物，其中任意取代的芳环中的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷氧基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基和C1-4烷氧基羰基;(4)上述(2)中所述的化合物，其中所述芳族杂环是含有最多两种选自氮、硫和氧的杂原子的5-或6-员环;(5)上述(2)所述的化合物，其中任意取代的芳族杂环的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷氧基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基和C1-4烷氧基羰基;(6)上述(1)-(5)中所述的化合物，其中环C可以带有1-3个取代基，各取代基选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基;(7)上述(1)-(5)中所述的化合物，其中-X-Y-为-NR1a-CO-、-CO-NR1a-、-O-CO-、-CO-O-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-6烷基);(8)上述(1)-(5)中所述的化合物，其中R为C1-6烷基;(9)上述(1)-(5)中所述的化合物，其中n为1;(10)上述(1)中所述的化合物，其中任意取代的同素环或杂环中的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氧代;(11)上述(1)中所述的化合物，其中杂环是含有最多两种选自氮、硫和氧的杂原子的5-或6-员环;(12)上述(1)中所述的化合物，其中同素环是5-或6-员环烃;(13)上述(1)中所述的化合物，其中-X-Y-是-NR1a-CO-、-CO-NR1a-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-6烷基);(14)上述(1)中所述的化合物，其中环A或B所表示的杂环是含有1或2个选自氮和硫的杂原子的5-或6-员杂环，环A或B表示的同素环是5-或6-员环状烃基，并且环A或B表示的杂环和同素环分别可以被1或2个选自卤原子和任意卤代的C1-4烷基的取代基取代;环C可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;R是氢或C1-4烷基;-X-Y-是-CO-NR1a-、-NR1a-CO-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-4烷基);以及n为1;(15)上述(1)中所述的化合物，其中环A是吡啶环;环B是一个苯环，它可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;环C可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;R为氢或C1-6烷基;X为-CO-;Y为-NR1a-(R1a表示氢或C1-6烷基);以及n为1;(16)N--7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并吡啶甲酰胺;(17)N--5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并吡啶甲酰胺;(18)N--4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-N，6-二甲基-7-氧代-5-噻吩并吡啶甲酰胺;(19)N--1，2，5，6，7，8-六氢-N，2，7-三甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并吡啶甲酰胺;(20)制备(1)中所述化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物或其盐或活性衍生物与式(Ⅲ)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物或其盐，＊＊＊式中环Ａ和环Ｂ分别表示任意取代的同素环或杂环，并且至少其中之一表示任意取代的杂环；环Ｃ表示任意取代的苯环；Ｒ表示氢原子或任意取代的烃基；Ｘ和Ｙ任一个表示－ＮＲ↑［１］－（Ｒ↑［１］表示氢或任 意取代的烃基）或－Ｏ－，而另一个表示－ＣＯ－或－ＣＳ－；或者Ｘ和Ｙ任一个表示－Ｎ＝，而另一个表示＝ＣＲ↑［２］－（Ｒ↑［２］表示氢、卤原子、任意取代的烃基、任意取代的氨基或任意取代的羟基）；ｎ表示１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：夏苅英昭，石丸武范，土居孝行，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]