嘧啶和吡啶衍生物,它们的生产和应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）代表的化合物（其中Ｒ↑［１］是一个低级烷基类似基团，Ｒ↑［２］是一个低级烷基或类似基团，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以是相同或不相同的，代表卤原子或类似的原子，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以是相同或不相同的，代表卤原子或类似的原子，Ｘ是＝Ｎ－或＝ＣＨ－）或它们的药物上可接受的盐类，它们对酰基－辅酶Ａ：胆固醇Ｏ－酰基转移酶具有抑制作用；本发明专利技术也涉及生产所说的化合物的方法和所说化合物的应用。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及嘧啶和吡啶衍生物或它们的药物上可接受的盐类，它们对酰基-辅酶A胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)具有优良的抑制效应。本专利技术的化合物通过抑制胆固醇由肠道吸收并压抑动脉壁中胆固醇的积聚而具有降低血清胆固醇的效应，因此它们可用作胆固醇过多、动脉粥样硬化以及由它们引起的各种疾病(例如，局部缺血性心脏病诸如心肌梗死，脑血管疾病诸如大脑梗死和大脑中风)的预防药剂和治疗药剂。日本未审查专利公开No.61-40272和No.1-207234公开了用于治疗脑血管疾病的药物组合物的一些化合物(例如5-〔3-(2-二甲胺基乙基)脲基〕-6-甲基-4-(3-硝基苯基)2-苯基嘧啶和3-〔3-(2-二甲胺基乙基)-脲基〕-4-(3-硝基苯基)-2-甲基-6-苯基吡啶)。日本审查专利公开No.5-320028公开了用于毛发滋补剂的化合物诸如4-(苯基脲基)吡啶和4-(苯基脲基)嘧啶。但是这些参考资料完全没有描述上述这些化合物具有ACAT抑制活性或降低血清胆固醇的活性。日本未审查专利公开Nos.62-258366，63-253060，2-258756和5-92950公开了一些嘧啶和吡啶衍生物具有ACAT抑制效应，但是所有这些嘧啶和吡啶衍生物的效应都是不够充分的。本专利技术提供了新的嘧啶和吡啶衍生物或它们的药物上可接受的盐类，这些衍生物的生产方法以及含有这些衍生物或它们的盐类作为活性组份的ACAT抑制剂。本专利技术人发现由下列通式(Ⅰ)代表的新化合物N-苯基-N′-〔4-苯基嘧啶-5-基〕脲和N-苯基-N′-〔4-苯基吡啶-5-基〕脲衍生物，在任何文献中都还是未知的 〔其中R1是一个低级烷基、低级环烷基，低级烷氧基，脂肪环状氨基可被一个或多个低级烷基所取代)或一个苯基(可被一个或多个卤原子所取代);R2是一个氢原子或低级烷基;R3和R4可以是相同或不相同的，代表氢原子，卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级烷硫基;R5，R6和R7可以是相同或不相同的，代表氢原子、卤原子、低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或低级二烷基氨基，并且X是＝N-或＝CH-〕，它们比众所周知的嘧啶和吡啶衍生物具有高得多有ACAT抑制活性，并可用作降低血清胆固醇的药剂或治疗动脉弱样硬化的药剂，这是本专利技术已经完成的工作。在上面的通式(Ⅰ)中，卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低级烷基包括线型或带叉链的含有1至8个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等等;低级环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等;低级卤代烷基包括三氟甲基、三氟甲基，1，1，1-三氟乙基等;低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，第二丁氧基，叔丁氧基等;低级烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、第二丁硫基、叔丁硫基等;脂肪环状氨基(其上可被一个或多个低级烷基所取代)包括吡啶烷基，哌啶基，吗啉基，2-甲基吗啉基，2，6-二甲基吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基等;低级二烷基氨基包括二甲胺基、二乙胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基、二正丁胺基等。本专利技术化合物中经优选的实例有N-〔4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-氟苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲，N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-甲氧基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-异丙基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔2-叔丁基-4-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-吡咯烷基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-哌啶基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，N-〔2-(2-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲和N-〔2-(2-氯苯基)-6-环己基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲。本专利技术化合物中经特别优选的实例有N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-〔2，4-二苯基嘧啶-5-基〕脲，N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-甲基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲，N-(2，6-二乙基苯基)-N′-〔2-苯基-4-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基〕脲，N-(2，6-二乙基苯基)-N′-〔4-(2-甲硫基苯基)-2-苯N-啶-5-基〕脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-哌啶基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-吗啉基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔2-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，和N-〔2-(2-氯苯基)-6-环己基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二异丙苯基)脲。通式(Ⅰ)的化合物可按下述方法合成 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的定义同前。详细地说，具有通式(Ⅰ)的化合物可以在室温至大约150℃的温度范围内，在一种惰性溶剂诸如苯、甲苯、二甲苯、氟苯或二噁烷中，在一种有机胺诸如三乙胺存在的条件下，把具有通式(Ⅱ)的化合物与二苯基磷酰叠氮化物进行反应以制得异氰酸酯(Ⅲ)，然后在室温至大约150℃的温度范围内，无需析离异氰酸酯，即把异氰酸酯与具有通式(Ⅳ)的化合物进行反应而制得。由于反应是等摩尔反应，因此进行每步反应时所用的反应物用等摩尔的量就够了，虽然任何一种反应物也可以过量使用。用于反应中的具有通式(Ⅱ)的化合物可以用下列方法中的任何一种来合成。方法A对于X是＝N-并且R2是氢原子的那些具有通式(Ⅱ)的化合物，可按照杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)第183页(1981年)所述方法或基于这一方法的类似方法，由具有通式(Ⅴ)的化合物来合成 其中R1、R3和R4的定义同前，R8是COOR9(其中R9是C1-C4烷基)或一个氰基，Me是甲基。详细地说，化合物(Ⅴ)可以在室温至大约150℃的温度范围内，在一种惰性溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)或不用溶剂，与二甲基甲酰胺二烷基缩醛进行反应而转化为化合物(Ⅵ)。然后，化合物(Ⅵ)可在室温至大约100℃的温度范围内，在一种普通溶剂中(例如甲醇、乙醇、异丙醇或二噁烷)与一种胺(Ⅶ)进行反应而被转化为嘧啶(Ⅷ)。接着，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下列通式（Ⅰ）代表的嘧啶或吡啶衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）［其中Ｒ↑［１］是一个低级烷基、低级环烷基，低级烷氧基，其上可被一个或多个低级烷基取代的脂肪环状氨基，其上可被一个或多个卤原子取代有苯基；Ｒ↑［２］是一个氢原子或低级烷基；Ｒ ↑［３］和Ｒ↑［４］可以是相同或不相同的，代表氢原子，卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级烷硫基；Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以是相同或不相同的，代表氢原子，卤原子、低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或低级二烷基氨基，Ｘ是＝Ｎ－或＝ＣＨ－］或它们的药物上可接受的盐类。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：永峰政志，山本健二，堀内谦治，松井良光，吉田正德，
申请(专利权)人：日本农药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]