取代杂环羧酰胺及其制备和药用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物，其制备方法及其作为药物的用途。具体讲，这些化合物是用作脯氨酰－４－羟化酶抑制剂和胶原生物合成的抑制剂，及作为抗肝、肺和皮肤纤维化疾病的药物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代杂环羧酰胺、涉及它们的制备、涉及它们用作脯氨酰—4—羟化酶抑制剂，以及用作治疗纤维变性疾病的药物。对脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶具有抑制作用的化合物由于可以影响胶原专属的羟化反应，而对胶原的生物合成产生高度选择性的抑制作用。在羟化反应过程中，蛋白结合的脯氨酸或赖氨酸分别通过脯氨酸羟化酶或赖氨酸羟化酶发生羟基化。一旦这种反应被抑制剂阻断，就会生成非功能性的亚羟化胶原分子，仅由细胞分泌的这种分子只能以少量分泌到细胞外空间。此外，亚羟化胶原不能掺入到胶原晶格之中，而且经蛋白水解作用快速降解。这些作用导致沉积在细胞外的胶原总量降低。脯氨酰羟化酶抑制剂适用于治疗由于胶原沉积而造成的临床疾病。这些疾病特别包括肺、肝和皮肤纤维化病变(烧伤、外伤和外科手术之后的硬化和瘢痕形成)，以及动脉硬化。已知吡啶—2，4—二羟酸和吡啶—2，5—二羟酸可以有效地抑制脯氨酸羟化物(K，Majamaa et al.，Eur.J，Biochem.138(1984)239—245)。不过，这些化合物仅仅在细胞培养中在很高的浓度下具有抑制活性(Tschank，G.et al.，Biochem.J.238(1987)625 to633)。也已知吡啶—2，4(5)—二羧酸酯类前药。这些化合物在相对来说比较早的德国专利申请书，P42 33 124,2,P42 38 50617和P4209 424.0中已有描述。N—草酰甘氨酸是脯氨酰—4—羟化酶抑制剂(见于Cunliffe etal.，J.Med.Chem.1992，35 2652 2658；Baader et al.，EP—A—O457 163)。G、yolles等在Bull.Soc.Chim.Fr.1956，8，2252至2259中报道了3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基酰胺。Franklim等在Biochem.Soc.Trans.1991，19，812to815中报道了羟基异喹啉羧酸甘氨酰胺和羟基噌啉羧酸甘氨酰胺。理在惊奇地发现，在酰胺基功能基的邻位具有羟基或巯基的杂环羧酸酰胺，是脯氨酰—4—羟化酶的高效抑制剂。本专利技术的化合物与通式I相符，其中Q为 氧或硫，x为氧或硫，y为氮或CR3，m为零或1，A为(C1—C4)—亚烷基，该亚烷基随意被1个或2个取代基取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—x—CfH(2f+1-g)卤素，最好是(C1—C8)—三氟烷氧基、(C1—C8)—氟链烯氧基、(C1—C8)—氟炔氧基、—OCF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—((C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，或者该(C1—C4)—亚烷基被(C6—C12)—芳氧基取代、被(C3—C11)—芳烷氧基取代，被(C6—C12)芳基取代，或被(C3—C11)芳烷基取代，这些取代基的芳基部分带有1、2、3、4和5个相同或不同的取代基，这些取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—x—CfH(2f+1-g)卤素、—OCF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，或由α—氨基酸的α—磺原子的R5取代基取代，可以使用天然的L—氨基酸和它们的D—异构体；B为羧酸基，例如—CO2H、—CONHCOR、—CONHSOR、CONHSO2R，—NHSO2CF3、四唑基、咪唑基或3—羟基异噁唑基，其中R为芳基、杂芳基、(C3—C7)—环烷基或(C1—C4)—烷基，随意地被(C6—C12)—芳基、杂芳基、OH、SH、(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—烷氧基、(C1—C4)—硫烷基、(C1—C4)—烷基亚磺酰基、(C1—C4)—烷基磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、—COOH、(C2—C5)—烷氧羰基、NH2、单—(C1—C4)—烷基氨基、二—(C1—C4—烷基)氨基，式(C1—C4)—全氟烷基单取代；R1、R2、R3或相同或不同，为氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1—C20)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基、(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C6)—环烷氧—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C7—C16)—芳烯基、(C7—C16)—芳炔基、(C2—C20)—链烯基、(C2—C20)—链炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄基氧基、(C1—C20)—烷氧—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C16)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—烯氧—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—炔氧—(C1—C6)—烷基、视黄基氧基—(C1—C6)—烷基、—O—x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C20)—烷基羰基、(C3—C8)—环烷基羰基、(C6—C12)—芳基羰基、(C7—C16)—芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2—C20)—烯基羰基、(C2—C20)—炔羰基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或其生理活性盐，其中Ｑ为Ｏ或Ｓ、Ｘ为Ｏ＊＊＊ （Ⅰ）或Ｓ，Ｙ为Ｎ或ＣＲ↑［３］，ｍ为零或１，Ａ为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－亚烷基，该亚烷基被１个或两个取代基随意取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基，（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－羟烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、－Ｏ－［ＣＨ↓［２］］↓［Ｘ］－ＣｆＨ↓［（２ｆｔ１－ｇ）］卤素，最好选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－氟烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－氟烯氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－氟炔氧基、－Ｏ－ＣＦ↓［２］Ｃｌ或－Ｏ－ＣＦ↓［２］－ＣＨＦＣｌ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷硫基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基亚碳酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基甲酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、Ｎ－甲基苯胺基、苯硫基、苯基磺酰基，苯基亚磺酰基、氨磺酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨磺酰基，Ｎ，Ｎ－二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨磺酰基或被取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳氧基、（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］）－芳烷氧基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基或（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］）－芳烷基取代，在芳基的１，２，３，４，５位连有相同或不同的取代基，这些取代基选自卤素，氰基、硝基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、－Ｏ－［ＣＨ↓［２］］↓［Ｘ］－ＣｆＨ↓［（２ｆ＋１－ｇ）卤素ｇ、－ＯＣＦ↓［２］Ｃｌ、－Ｏ－ＣＦ↓［２］－ＣＨＦＣｌ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷硫基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基亚磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基、氨基甲酰基、Ｎ－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基甲酰基，Ｎ，Ｎ－二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基甲酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、氨磺酰基、Ｎ－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨磺...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K威德曼，KH巴林豪斯，G施安克，M比克尔，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]