下列式Ⅰ化合物或其可药用的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ为－ＯＨ或－ＮＨ↓［２］； Ｚ为－Ｏ、－Ｓ或－ＮＨ； Ｒ为氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为： １）氢， ２）未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的－Ｃ↓［１－４］烷基，所述取代基为 ａ）卤素， ｂ）羟基， ｃ）Ｃ↓［１－３］烷氧基， ｄ）未被取代的或被一个或多个Ｃ↓［１－４］烷基、氨基、羟基或芳基取代的芳基， ｅ）－Ｗ－芳基或－Ｗ－苄基， 其中Ｗ为－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－ ， ｆ）未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的５－７元环烷基，所述取代基为 ｉ）卤素， ｉｉ）羟基， ｉｉｉ）Ｃ↓［１－３］烷氧基、或 ｉｖ）芳基， ｇ）未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的杂环，所述取代基为羟基、氧代、卤素、Ｃ↓［１－４］烷氧基、被羟基任意取代的Ｃ↓［１－４］烷基、 ＊＊＊烷基、＊＊＊烷基、或Ｂｏｃ， ｈ）＊＊＊烷基， ｉ）＊＊＊烷基， ｊ）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－３］烷基， ｋ）－ＮＲ↓［２］， ｌ）－ＣＯＯＲ，或 ｍ）－（（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ）↓［ｎ］Ｒ，其中ｍ为２－５并且ｎ为０、１、２或３，或者 ３）未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的芳基，所述取代基为 ａ）卤素， ｂ）羟基， ｃ）－ＮＯ↓［２］或－ＮＲ↓［２］， ｄ）Ｃ↓［１－４］烷基， ｅ）未被取代的或被一个或多个－ＯＨ或Ｃ↓［１－３］烷氧基取代的Ｃ↓［１－３］烷氧基， ｆ）－ＣＯＯＲ， ｇ）＊＊＊， ｈ）－ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［２］， ｉ）＊＊＊ ｊ）－ＣＮ， ｋ）－ＣＦ↓［３］， ｌ）＊＊＊ ｍ）芳基Ｃ↓［１－３］烷氧基， ｎ）芳基， ｏ）－ＮＲＳＯ↓［２］Ｒ， ｐ）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ↓［Ｘ］）↓［２］，或 ｑ）－Ｒ↑［５］，如下定义；或者 ４）未被取代的或被一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、可被羟基任意取代的Ｃ↓［１－４］烷基或Ｂｏｃ取代的杂环； ５）未被取代的或被一个或多个卤素、氨基、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代的碳环； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以与Ｒ↑［１］所连接的氮原子一起形成一个含有Ｒ↑［１］所连接的氮原子和２－９个碳原子的，并且是未被取代的或被下述取代基取代的３－１０元饱和单或双环系，所述取代基为 １）羟基， ２）未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的Ｃ↓［１－４］烷基，所述取代基为 ａ）卤素， ｂ）羟基， ｃ）Ｃ↓［１－３］烷氧…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是Merck 18597IB的部分连续申请，Merck 18597IB是Merck18597IA的部分连续申请，而Merck 18597IA是待批的美国专利申请07/789,508(申请日为1991年11月8日)的部分连续申请。本申请涉及下列文献美国专利申请595,913，申请日为1990年10月11日(Merck18236)；美国专利申请746,460，申请日为1991年8月16日(Merck18466)；Merck 18583，申请日为1991年10月23日和Merck 18416。本专利技术涉及能够抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶并且在预防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)所引起的疾病方面具有价值的化合物或其可药用的盐。本专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物以及应用本专利技术化合物和其它药剂治疗爱滋病和由HIV引起的病毒感染的方法。
技术介绍
名为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是许多复杂疾病的发病病因，这些复杂疾病包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)以及中枢和外周神经系统变性。这类病毒早先公知为LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特点在于，病毒编码的蛋白酶进行广泛的前体多蛋白翻译后加工，以生成病毒组装和功能所需的成熟病毒蛋白，因此，抑制此加工过程，可以防止正常感染病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等人在Proc.Nat′l Acad.Sci.85,4686(1988)中阐明，遗传学灭活HIV编码的蛋白酶可导致未成熟、非感染病毒颗粒的产生。这些结果表明，抑制HIV蛋白酶是治疗爱滋病以及预防或治疗由HIV引起的感染的一种可行的方法。HIV核苷酸序列显示，在一开放可读结构中存在pol基因。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码逆转录酶、内核酸酶和HIV蛋白酶的证据。本申请阐明本专利技术化合物是HIV蛋白酶抑制剂。本专利技术概述本专利技术公开了如下定义的式I化合物。所述化合物可以以化合物、可药用的盐、药物组合物组分的形式，与或者不与其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合用于抑制HIV蛋白酶、预防由HIV引起的感染、治疗由HIV引起的感染以及治疗爱滋病。本专利技术还公开了治疗爱滋病的方法、预防由HIV引起的感染的方法以及治疗由HIV引起的感染的方法。在本申请文件中可能出现的一些缩写如下所示。缩写名称 保护基BOC(Boc) 叔丁氧羰基CBZ(Cbz) 苄氧羰基(苄酯基)TBS(TBDMS) 叔丁基-二甲基甲硅烷基活性基团HBT(HOBT或HOBt) 1-羟基苯并三唑水合物名称 偶合剂BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐BOP-Cl双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐其它(BOC)2O(BOC2O) 二碳酸二叔丁酯n-Bu4N+F-氟化四丁基铵n-BuLi(n-Buli) 正丁基锂DMF 二甲基甲酰胺Et3N 三乙胺EtOAc 乙酸乙酯TFA 三氟乙酸DMAP 二甲氨基吡啶DME 二甲氧基乙烷LDA 二异丙基氨化锂THF 四氢呋喃氨基酸Ile L-异亮氨酸Val L-缬氨酸本专利技术详细描述和优选实施方案本专利技术涉及可抑制HIV蛋白酶、预防或治疗由HIV引起的感染以及治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)引起的疾病的下列式I化合物，它们的组合物或其可药用的盐。式I化合物或其可药用的盐如下述定义 其中X为-OH或-NH2；Z为-O、-S或-NH；R为氢或C1-4烷基；R1和R2独立地为1)氢，2)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的-C1-4烷基a)卤素，b)羟基，c)C1-3烷氧基，d)未被取代的或被一个或多个C1-4烷基、卤素、氨基、羟基或芳基取代的芳基，e)-W-芳基或-W-苄基、其中W为-O-、-S-或-NH-，f)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的5-7元环烷基，i)卤素，ii)羟基，iii)C1-3烷氧基，或 iv)芳基，g)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的杂环，所述取代基为羟基、氧代、卤素、C1-4烷氧基、可被羟基任意取代的C1-4烷基、 或Boc， j)-NH-SO2C1-3烷基，k)-NR2，l)-COOR，或m)-((CH2)mO)nR，其中m为2-5并且n为0、1、2或3，或者3)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的芳基a)卤素，b)羟基，c)-NO2或-NR2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基f)-COOR， h)-CH2NR2， j)-CN，k)-CF3， m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R，p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下定义；或者4)未被取代的或被一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、C1-4烷氧基、可被羟基任意取代的C1-4烷基或Boc取代的杂环；5)未被取代的或被一个或多个卤素、氨基、羟基或C1-4烷氧基取代的碳环；R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子和2-9个碳原子的、并且是未被取代的或被下述基团取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为1)羟基，2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C1-4烷基，所述取代基为a)卤素，b)羟基，c)C1-3烷氧基，d)芳基， e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，所述取代基为i)卤素，ii)羟基，iii)C1-3烷氧基，或iv)芳基，f)杂环，或g)-NR2，3)C1-3烷氧基， 6)-NH-SO2C1-3烷基，7)杂环，8)-W-芳基，或 其中W如上定义；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为 其中V不存在或者是 或-SO2-Q-，R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的定义，并且其中Q不存在或者是-O-、-NR-或可被-C1-4烷基任意取代的杂环， 5)-S(O)P-，其中p为0、1或2，或者6)-O-；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子和2-9个碳原子的3-10元饱和单或双环系，其中所述饱和环系与苯基环稠合并且苯基环是未被取代的或者被下述一个或多个取代基取代，所述取代基为1)卤素，2)C1-3烷氧基，3)羟基，4)C1-4烷基，5)-NHR1，其中R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的定义，或6)-NH-杂环R3为 1)-(CH2)r-R4，其中r为0-5，2)C1-4链烯基-R4，或3)C1-4链炔基-R4；R4为1)氢，2)C1-4烷基，3)可被羟基任意取代的C5-C10环烷基，4)未被取代的或被下述一个或多个基团取代的C6-C10芳基a)卤素，b)羟基，c)-NO2或-NR2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，f)-COOR， h)-CH2NR2， j)-CN，k)-CF3， m)芳基C1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·瓦卡，B·D·多塞，J·P·瓜列，M·K·霍罗威，R·W·亨盖特，R·B·莱文，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：
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