新型(R)-5-氨甲酰基-8-氟-3-N,N-二取代氨基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃制造技术

一种具有如下通式的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中 Ｒ↓［１］是正丙基或环丁基； Ｒ↓［２］是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基； Ｒ↓［３］是氢； Ｒ↓［４］是氢或甲基； 其（Ｒ）对映异构体以游离碱或医药上可接受的盐的形式存在。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型化合物，即以游离碱或医药上可接受的盐的形式存在的(R)-5-氨甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，它们的制备方法，包含此具有医疗活性的化合物的药物组合物，以及此活性化合物在治疗中的应用。本专利技术的目的之一在于提供用于医疗的化合物，尤其是对5-羟色胺受体的亚族，即存在于包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中的所谓5HT1A-受体有高度选择亲和力的化合物和同时表现出拮抗活性的化合物。本专利技术的另一目的是提供在口服给药后仍具有治疗效果的化合物。现有技术国际专利申请WO 91/09853中已公开了试图用于中枢神经系统治疗，并特别具有5-HT1A受体亲和力的卤代5-取代/未取代氨甲酰基-3-(N，N-二取代氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃类化合物。
技术介绍
多种神经系统疾病如抑郁、焦虑等显得与神经传递质去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的失常有关，后者又叫血清素。治疗抑郁症的最常用药物被认为是通过提高这两种生理激动剂之一或全部的神经传递而起作用。提高5-HT的神经传递似乎能初步地影响抑郁情绪和焦虑，而提高去甲肾上腺素的神经传递影响到抑郁病人表现出的迟滞症状。本专利技术涉及影响5-HT神经传递的化合物。血清素，或5-HT的活性，被认为与许多不同种类的精神疾病有关，如人们认为，5-HT活性增高与焦虑有关，而5-HT释放减少则与抑郁有关。5-羟色胺同时被认为与如下不同情形相关联摄食紊乱、胃肠疾病、心血管调节和性行为。5-HT受体5-羟色胺能神经元刺激几种激素的分泌，如氢化可的松、催乳激素、β-内啡呔、β-endorphin、抗利尿激素及其它，这一事实可能同5-羟色胺的各种效果有关。这些其它种类中的每一种激素的分泌，似乎都是由几种不同亚型的5-羟色胺受体调控在一定水平上。利用分子生物学技术，现今这些受体已被分为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-ht5，5-ht6和5-ht7，其中5-HT1受体又进一步细分为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1E和5-HT1F等小类。每一小类受体都与不同的5-羟色胺功能相联系，并且具有不同的性质。5-HT1A亚型受体考虑5-HT1A亚型的受体。依它们在神经元中的不同位置以及因此而具有的不同作用方式和生理功能，这些受体进一步分化。如5-HT1A抑制性自身受体位于5-HT神经元细胞体的突触前部。当5-HT或5-HT1A激动剂激活了这种抑制性自身受体时，5-HT神经元的放电频率受抑制。既然神经元不再放电，释入突触的5-HT也就减少了。此时，5-HT1A激动剂起人造传递物质的作用。具有类似5-HT的效果，使中枢神经系统神经元的5-HT释放量降低。抑制性自身受体的5-HT1A激动剂因之而用作抗忧虑或抗焦虑药物。对自身受体使用5-HT阻断剂，将使神经元释放增多，结果突触末梢的5-HT释放量增多。5-HT1A拮抗剂会因之而提高5-HT神经传递，产生抗抑郁的效果，可用于治疗抑郁症。位于其它部位的5-HT1A亚型受体也存在。5-HT1A突触后受体位于突触中的其它神经元上。与抑制性自身受体相对照，激活5-HT1A突触后受体会对动物引起特征的行为症候群，即5-HT症候群。激活剂、部份激活剂和拮抗剂在5-HT1A突触后受体上的分布不能根据其在5-HT1A抑制性自身受体上的活性分布预测。故而任何给定的5-HT1A选择性化合物在每种此类受体上的活性分布会各不相同。例如，D2拮抗剂Buspirone对5-HT1A自身受体也起激活剂作用，对5-HT1A突触后受体是弱的部份激活剂或拮抗剂。其它化合物，例如取代的氨基-1，2，3，4-四氢化萘中的2-二丙基氨基-8-羟基-1，2，3，4-四氢化萘(“8-OH-DPAT”)，它被考虑为5-HT1A激活剂活性的标准，对抑制性自身受体和突触后受体两者同时为完全的激活剂。所以，即使在特定的受体亚型如5-HT1A内部，受体活性分布也不可预测，因而导致不同的药理分布型。本专利技术的目的在于提供用于医疗的化合物，尤其是用于治疗5-羟色胺为中介的中枢神经系统疾病，如抑郁症、焦虑、强迫性神经症(OCD)、厌食症、饥饿症、老年性痴呆症、周期性偏头痛、中风、Alzheimer症、识别缺陷症、高血压症、胃肠疾病、体温调节和性行为紊乱、心血管系统疼痛及紊乱。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供对5-HT1A受体具有选择性亲和力、同时是拮抗剂并具备良好的生物利用率的化合物。令人惊奇的是，已发现具有通式(I)的化合物的(R)对映异构体。 式中R1是正丙基或环丁基；R2是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基；R3是氢；R4是氢或甲基；以游离碱或医药上可接受的盐的形式存在时，具有对CNS中的5-HT1A亚型受体的高度亲和力，对该5-HT1A受体是拮抗剂，并且在口服给药后仍具有足够的生物利用率。本专利技术的化合物是在未被取代的或者由一个甲基单取代的氨甲酰基上具有氮原子的那些。8-氟取代基与未被取代或带有一个小基团如甲基的氨甲酰基的结合，对此类化合物作为部份激活剂或拮抗剂非常重要。再则，本专利技术的化合物是在3-氨基基团的碳基团中，具有至少一个含3到6个碳原子的支链烷基或环烷基的化合物，故而取代基中仅有一个可以是正丙基。氨基上烷基的支链或环化特征似乎对于此类化合物具备足够的生物利用率是基本的。而且，已发现同时对CNS中的5-HT1A受体具有高度亲和力并具有拮抗剂活性的，是对本专利技术的化合物中的(R)-对映异构体具有严格的立体异构选择性的。本专利技术的化合物举例如下(R)-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-5-甲基氨甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-3-(N-异丙基-N-正丙基氨基)-8-氟-5-氨甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨甲酰基-3-(N-叔丁基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨甲酰基-3-(N，N-二环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨甲酰基-3-(N-环丁基-N-丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨甲酰基-3-(N-环丁基-N-异丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨甲酰基-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨甲酰基-3-(N-环己基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨甲酰基-3-(N-环戊基-N-环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃本专利技术的化合物是以(R)对映异构体，并以游离碱或医药上可接受的盐的形式存在。有机酸或无机酸均可采用，以形成无毒医药上可接受的本专利技术的化合物的酸加成盐。可采用的酸例如硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、pamoic酸、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、羟基乙酸、苹果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸、3，5-二羟基苯甲酸、3-羟基-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·埃文邓，E·M·哈马伯格，H·S·汉森，S·E·海尔伯格，L·G·约翰松，J·R·M·隆德克维斯特，S·B·罗斯，D·D·佐恩，S·O·图尔伯格，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：