3-酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲，其制备方法和用途及含其的药物制剂技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ的３－酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基（硫）脲，该化合物是用于治疗心血管系统紊乱，尤其是用于治疗心律失常、预防心脏猝死或影响减弱的心脏收缩力的很有价值的药物活性化合物，本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法和用途，以及含有这些化合物的药物制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
3-酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲，其制备方法和用途及含其的药物制剂本专利技术涉及式I的3-酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲，该化合物是用于治疗心血管系统紊乱，尤其是用于治疗心律失常、预防心脏猝死或影响减弱的心脏收缩力的很有价值的药物活性化合物，本专利技术还涉及所述化合物的制备方法和用途，以及含有这些化合物的药物制剂。已记载了某些苯磺酰脲类化合物具有降低血糖的作用。这种降低血糖的磺酰脲类的原型是优降糖，该化合物在治疗中用作治疗糖尿病的药物，并在研究中用作研究所谓ATP敏感性钾通道的公认的工具。除具有降低血糖的作用外，优降糖还具有其它作用，虽然还不能将其用于治疗，但这些作用均归于正是对这些ATP敏感性钾通道的阻断。具体地讲，这些作用包括抗心脏纤颤的作用。但是，在治疗心室纤颤或其初期的过程中会同时引起血糖降低，这是不利甚至是危险的，因为它可以引起患者病情的进一步恶化。EP-A-612724公开了对心血管系统有作用的苯磺酰脲类。德国专利中请19546736.1和EP-A-779288记载于对心血管系统有作用的苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲类，其中有酰氨基通过亚甲基或亚乙基与苯并二氢吡喃环系的4位连接。但是，这些化合物的性质仍在许多方面不能令人满意，仍需要具有适宜性质的、尤其是适于治疗心律失常及其后遗症的化合物。-->EP-A-325964记载了用作α2-肾上腺素能拮抗剂的苯并二氢吡喃化合物，该化合物具有抗抑郁症、代谢紊乱、青光眼、偏头痛和高血压的作用。但是，没有记载具有磺酰脲或磺酰基硫脲取代基的化合物，也没有提到这些化合物。本申请人惊奇地发现，在苯并二氢吡喃环系的3位带有酰氨基的式I的苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲对心血管系统具有显著作用。因此，本专利技术涉及式I的化合物其中R(1)是氢、含1、2、3或4个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、烷氧基烷氧基，其中两个烷氧基单元中的每一个彼此独立地含1、2、3或4个碳原子、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氢或含1或2个碳原子的烷基；R(3)  是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z   是硫或氧；A   是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A   是下式的饱和或不饱和内酰胺基团-->其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A   是下式的双环系基团其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。除非另有说明，术语烷基是指直链或支链的饱和烃基。这也适用于包含在烷氧基(即烷基-O-基团)、烷氧基烷氧基(即烷基-O-烷基-O-基团)或烷硫基(即烷基-S-基团)中的烷基基团。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基烷氧基的例子是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丁氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-异丙氧基乙氧基、2-正丙氧基乙氧基、2-正丁氧基乙氧基、2-异丁氧基乙氧基、2-叔丁氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、4-乙氧基丁氧基或3-甲氧基丁氧基。-->B基团代表的亚烷基或亚烯基的例子是1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，3-亚丙-1-烯基、1，3-亚丙-2-烯基、1，4-亚丁-1-烯基、1，4-亚丁-2-烯基、1，4-亚丁-3-烯基、1，5-亚戊-1-烯基、1，5-亚戊-2-烯基、1，5-亚戊-3-烯基和1，5-亚戊-4-烯基。在取代的苯基、具体地讲是单、二或三取代的苯基中，取代基可以位于任何适宜的位置，例如，在单取代的情况下位于邻、间或对位，在二取代的情况下位于2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位，在三取代的情况下位于2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-位。除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。式I的化合物可以具有1或多个手性中心，例如在适宜取代的苯并二氢吡喃环系的2或3位碳原子，从而可以以立体异构体的形式存在。所存在的手性中心可以彼此独立地具有R或S构型。本专利技术包括所有可能的立体异构体，例如对映体或非对映体，以及任何适宜比例的两种或多种立体异构体的混合物。本专利技术涉及对映体，例如以左旋或右旋对映体存在的纯净对映体，外消旋物以及两种对映体任意比例的混合物。本专利技术的式I化合物含有流动氢原子，可以以各种互变异构的形式存在。本专利技术还涉及所有这些互变异构体。具体地讲，式I化合物的生理可接受盐是可药用盐或无毒的盐。这些盐可以从例如带有酸性氢原子的式I化合物和无毒的无机或有机碱制备，所述碱是例如适宜的碱金属或碱土金属化合物如氢氧化钠或氢氧化钾，或氨、有机胺化合物或氢氧化铵。用于制备盐的式I化合物与碱的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。优选以碱金属和碱土金属离子如钠、钾、铷、镁和钙离子、未取代的铵离子或带有一个或多个有机基团的铵离子作为阳离子的式I化合物的生理可接受盐，以及式I化合物与氨基酸、尤其是碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸的加合物。在被磺酰基取代的脲基氮原子上成盐生成式II的化合物，-->其中R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(3)、A和Z具有以上给出的意义，阳离子M’是例如碱金属离子或当量的碱土金属离子如钠、钾、铷、镁或钙离子，未取代的铵离子或带有一个或多个有机基团的铵离子，例如由氨基酸、尤其是碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸通过质子化形成的阳离子。R(1)优选为氢、含1或2个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基，特别优选氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基，最优选氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基。R(2a)优选氢。优选R(2b)和R(2c)彼此独立地是氢或甲基，特别优选氢。R(3)优选氢、甲基或乙基。优选的式I化合物是其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氢或含1或2个碳原子的烷基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z   是硫或氧；A   是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A   是下式的饱和或不饱和内酰胺基团-->其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A   是下式的双环系基团特别优选的式I化合物是其中R(1)是氢、含1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ（１）是氢、含１、２、３或４个碳原子的烷基、含１、２、３或４个碳原子的烷氧基、烷氧基烷氧基，其中两个烷氧基单元中的每一个均彼此独立地含１、２、３或４个碳原子、含１、２、３或４个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基； Ｒ（２ａ）、Ｒ（２ｂ）和Ｒ（２ｃ）可以相同或不同，是氢或含１或２个碳原子的烷基； Ｒ（３） 是氢或含１、２、３或４个碳原子的烷基； Ｚ 是硫或氧； Ａ 是未取代的或被最多３个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含１或２个碳原子的烷基和含１或２个碳原子的烷氧基； 或 Ａ 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团 ＊＊＊ 其中Ｂ是含有３、４、５或６个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多３个相同或不同的含有１、２、３或４个碳原子的烷基所取代， 或 Ａ 是下式的双环系基团 ＊＊＊ 其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物； 及其生理可接受盐。

【技术特征摘要】
DE 1996-11-14 19647000.51.式I化合物其中R(1)是氢、含1、2、3或4个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、烷氧基烷氧基，其中两个烷氧基单元中的每一个均彼此独立地含1、2、3或4个碳原子、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氢或含1或2个碳原子的烷基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z   是硫或氧；A   是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A   是下式的饱和或不饱和内酰胺基团其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子-->的烷基所取代，或A   是下式的双环系基团其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。2.权利要求1所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氢或含1或2个碳原子的烷基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z   是硫或氧；A   是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A   是下式的饱和或不饱和内酰胺基团-->其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A   是下式的双环系基团其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。3.权利要求1和/或2所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)是氢而R(2b)和R(2c)是氢或甲基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z   是硫或氧；A   是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；-->或A   是下式的饱和或不饱和内酰胺基团其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A   是下式的双环系基团其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。4.权利要求1-3中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z   是硫；-->A   是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A   是下式的饱和或不饱和内酰胺基团其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A   是下式的双环系基团其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。5.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；-->R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z   是硫；A   是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A   是下式的饱和或不饱和内酰胺基团其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代；其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。6.权利要求1-5中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z   是硫；A   ...

【专利技术属性】
技术研发人员：HC恩格莱特，U格拉切，D马尼亚，W林茨，H果格里恩，E科拉斯，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]