用于治疗发炎的取代的苯并吡喃衍生物制造技术

一种用于治疗环氧化酶－２介导的疾病的苯并吡喃衍生物。特别感兴趣的是如分子式Ⅰ’所界定的化合物。＄其中Ｘ，Ａ＃＋［１］，Ａ＃＋［２］，Ａ＃＋［３］，Ａ＃＋［４］，Ｒ，Ｒ”，Ｒ＃＋［１］及Ｒ＃＋［２］如说明所述。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗发炎的取代的苯并喃衍生物的制作方法专利技术范围本专利技术属于抗发炎医药剂范围，特别是关于治疗由环氧化酶-2介导的疾病，如发炎及与发炎有关的疾病的的化合物，组合物及方法。
技术介绍
前列腺素在发炎过程中扮演主要角色，对于前列腺素生产，特别是PGG2，PGH2及PGE2生产的抑制已成为抗炎药物发展的普遍目标。但是在减轻由前列腺素引起的疼痛及发炎过程中伴生的肿胀方面，一般使用的非类固醇抗炎药物(NSAIDs)影响其他由前列腺素调节的不伴生发炎的过程。所以，大多数非类固醇抗炎药物的大剂量使用会产生严重的副作用，包括威胁到生命的溃疡，以致限制了其治疗效果。代替NSAIDs使用的是皮质类固醇，而此类药物的副作用更大，尤其是当长时间使用时。现已发现过去的NSAIDs能通过抑制人花生四烯酸/前列腺素径路中的酶，包括环氧化酶(COX)，而防止前列腺素的生成。最近又发现伴随发炎诱导出的酶(称作“环氧化酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶II”)产生一种有活力的抑制目标，能更有效地减少发炎，严重负作用也更少。下述揭示抗炎活性的文献显示仍在继续努力寻找一种安全而有效的抗炎剂。此处揭示的新颖的苯并吡喃，二氢喹啉，采并硫吡喃及二氢萘衍生物即为此类安全而有效的抗炎剂。此处所揭示的经取代的苯并吡喃，二氢喹啉，苯肼硫吡喃及二氢萘衍生物系选择性地抑制环氧化酶-2而非环氧化酶-1。发给Fisher等的美国专利5,618,843号叙述一种作为IIb/IIIA拮抗剂的酸取代的双环基团。1994年6月23日公布的WO94/13659号说明用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病的稠合的苯并化合物。Manrao等(J.lndian.Counc.Chem.12，38-41(1996))叙述羧基香豆素酰亚氨衍生物及其抗真菌活性。发给Shibata等的美国专利5,384,976号叙述酰氨取代的苯并吡喃作为抗真菌剂。1996年12月19日公布的WO96/40110号叙述苯并吡喃衍生物作为酪氨酸激酶调节剂。Loiodice等(Tetrahedron，6，1001-11(1995))说明6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃羧酸的制备。Clemence等(J.Med.Chem.，31，1453-62(1988))说明4-羟基-3-喹啉羧酸作为制备抗炎剂的起始物质。Lazer等(J.Med.Chem.40，980-89(1997))说明苯并硫吡喃羧酸酯作为制备抗炎剂的起始物质。有人叙述过苯并吡喃-3-羧酸。Gupta等(IndianJ.Chem.21B，344-347(1982)说明色烯-3-羧酸作为制备作用于中枢神经的肌肉松驰剂的中间体，Rene及Royer(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，10，72-78(1975))说明色烯-3-羧酸之制备。发给Rimbault等的美国专利4,665,202号说明2-苯基取代的黄烯及硫基黄烯为5-脂氧合酶抑制剂。发给Lochead等的美国专利5,250,547号将苯并吡喃衍生物描述为5-脂氧合酶的抑制剂。Satoh等[J.Med.Chem.，36，3580-94(1993)]说明经取代的色烯为5-脂氧合酶抑制剂。发给Stanton等的美国专利5,155,130号说明经取代的色烯为5-脂氧合酶抑制剂，并特别说明6-苄基氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸为中间体。然而，没人说过本专利技术化合物为环氧化酶抑制剂。专利技术说明一类用于治疗环氧化酶-2介导的疾病的化合物如式I′ 其中X是选自O，S，CRcRb及NRa；其中Ra是选自氢基(hydrido)，C1-C3-烷基，(视需要是经取代的苯基)-C1-C3-烷基，烷基磺酰基，苯基磺酰基，苄基磺酰基，酰基及羧基-C1-C6-烷基；其中每一Rb及Rc是独立选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；或其中CRcRb形成环丙基环；其中R是选自羧基，氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基及C1-C6-烷氧基羰基；其中R″是选自氢基，苯基，噻吩基，C1-C6-炔基及C2-C6-烯基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一或多个基团，独立选自氢基，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤-C2-C6-炔基，芳基-C1-C3-烷基，芳基-C2-C6-炔基，芳基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，亚甲基二氧基，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷基亚磺酰基，-O(CF2)2O-，芳基氧基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，杂芳基氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷基氧基，杂芳基-C1-C6-烷基氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-卤烷氧基，C1-C6-卤烷基硫基，C1-C6-卤烷基亚磺酰基，C1-C6-卤烷基磺酰基，C1-C3-(卤烷基-C1-C3-羟基烷基，C1-C6-羟基烷基，羟基亚氨基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，芳基氨基，芳基-C1-C6-烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6-卤烷基羰基及C1-C6-烷基羰基；及其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3，A4中至少二个是碳；或其中R2与环A形成选自萘基，喹啉基，异喹啉基，喹肼基，喹喏啉基及二苯并呋喃基的基团；或其异构物或医药上可接受的盐。相关的一类用以治疗环氧化酶-2介导的疾病的化合物是式I所界定的 其中X是选自O或S或NRa；其中Ra是烷基；其中R是选自羧基，氨基羰基，烷基磺酰基氨基羰基及烷氧基羰基；其中R1是选自卤烷基，烷基，芳烷基，环烷基及视需要由一或多个选自烷硫基，硝基及烷基磺酰基取代的芳基；及其中R2是一或多个基团，选自氢基，卤素，烷基，芳烷基，烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，卤烷基，卤烷氧基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳烷基氨基磺酰基，杂芳烷基氨基磺酰基，杂环磺酰基，烷基磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，及烷基羰基；或其中R2与A环形成萘基；或其异构物或医药上可接受的盐。本专利技术化合物可用于，但不限于，治疗病主的发炎，及治疗其他由环氧化酶-2介导的疾病，如作为止痛剂治疗疼痛及头痛，或作为退烧剂治疗发热。例如，本专利技术化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿关节炎，骨椎本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分子式Ⅰ′的化合物 ＊＊＊ Ⅰ′ 其中Ｘ是选自Ｏ，Ｓ，ＣＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｂ］及ＮＲ↑［ａ］； 其中Ｒ↑［ａ］是选自氢基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基，（视需要是经取代的苯基）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基，酰基及羧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基； 其中每一Ｒ↑［ｂ］及Ｒ↑［ｃ］是独立选自氢基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基，苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－全氟烷基，氯，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，硝基，氰基及氰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基； 其中Ｒ是选自羧基，氨基羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基氨基羰基及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基羰基； 其中Ｒ″是选自氢基，苯基，噻吩基，及Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯基； 其中Ｒ↑［１］是选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－全氟烷基，氯，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，硝基，氰基及氰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基； 其中Ｒ↑［２］是一个或多个基团，独立选自氢基，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基，卤－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基，芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基，芳基Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基，芳基Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，亚甲基二氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基硫基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基亚磺酰基，芳基氧基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，杂芳基氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氧基，杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氧基，芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤烷基硫基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤烷基亚磺酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤烷基磺酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－卤烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－羟基烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－羟基烷基，羟基亚氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基，芳基氨基，芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］...

【技术特征摘要】
US 1997-4-21 60/044,4851.一种分子式I′的化合物其中X是选自O，S，CRcRb及NRa；其中Ra是选自氢基，C1-C3-烷基，(视需要是经取代的苯基)-C1-C3-烷基，酰基及羧基-C1-C6-烷基；其中每一Rb及Rc是独立选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3烷基，C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；其中R是选自羧基，氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基及C1-C6-烷氧基羰基；其中R″是选自氢基，苯基，噻吩基，及C2-C6-烯基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个基团，独立选自氢基，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤-C2-C6-炔基，芳基C1-C3-烷基，芳基C2-C6-炔基，芳基C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，亚甲基二氧基，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷基亚磺酰基，芳基氧基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，杂芳基氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷基氧基，杂芳基-C1-C6-烷基氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-卤氧基，C1-C6-卤烷基硫基，C1-C6-卤烷基亚磺酰基，C1-C6-卤烷基磺酰基，C1-C3-卤烷基-C1-C3-羟基烷基，C1-C6-羟基烷基，羟基亚氨基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，芳基氨基，芳基-C1-C6-烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基。环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳基C1-C6-烷基羰基，杂芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6-卤烷基羰基及C1-C6-烷基羰基；及其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3及A4中至少二个是碳；或其中R2与环A形成选自萘基，喹啉基，异喹啉基，喹肼基，喹喏啉基及二苯并呋喃基的基团；或其异构物或医药上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，其中X是选自O，S，CRcRb及NRa；其中Ra是选自氢基，C1-C3-烷基，(视需要是经取代的苯基)-C1-C3-烷基，酰基及羧基-C1-C6-烷基；其中每一Rb及Rb是独立选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基，及氰基-C1-C3-烷基；其中R是选自羧基，氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基及C1-C6-烷氧基羰基；其中R”是选自氢基，苯基，噻吩基，及C2-C6-烯基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一或多个基团，独立选自氢基，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤-C2-C6-炔基，芳基-C1-C3-烷基，芳基-C2-C6-炔基，芳基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，亚甲基二氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷亚磺酰基，芳基氧基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，杂芳基氧基芳基硫基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-卤烷氧基，，C1-C6-卤烷基硫基，C1-C6-卤烷基亚磺酰基，C1-C6-卤烷基磺酰基，C1-C3-(卤烷基-C1-C3-羟基烷基，C1-C6-羟基烷基，羟基亚氨基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，芳基氨基，芳基-C1-C6-烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6-卤烷基羰基及C1-C6-烷基羰基；及其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3及A4中至少三个是碳；或其中R2与环A形成选自萘基或喹啉基；或其异构物或医药上可接受的盐。3.根据权利要求2的化合物，其中X是选自，O，S，及NRa；其中Ra是选自氢基，C1-C3-烷基及(视需要是经取代的苯基)甲基；其中R是羧基；基中R”是选自氢基及C2-C6-烯基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基，其中R2是一或多个下述其团，独立选自氢基，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤-C2-C6-炔基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C3-烷氧基，亚甲基二氧基，C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，C1-C3-烷基硫基，C1-C3-烷基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，C1-C3-卤烷基-C1-C3-羟基烷基，苯基-C1-C3-卤烷基硫基，C1-C3-羟基烷基，C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，羟基亚氨基-C1-C3-烷基，C1-C3-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-烷基氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，N-杂芳基氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，苯基-C1-C3-烷基磺酰基，5或8员杂环磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的苯基，视需要取代的5至9员的杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羰基，苯基羰基，4-氯苯基羰基，4-羟基苯基羰基，4-三氟甲基苯基羰基，4-甲氧基苯基羰基，氨基羰基，甲酰基，及C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3及A4中至少三个是碳；或其中R2是与环A形成选自萘基，苯并呋喃基苯基或喹啉基；或其异构物或医药上可接受的盐。4.根据权利要求3的化合物，其中X是选自O，S，及NRa；其中Ra是选自氢基，甲基，乙基，(4-三氟甲基)苄基，(4-氯甲基)苄基，(4-甲氧基)苄基，及(4-氰基)苄基，(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R”是选自氢基及乙烯基；其中R1是选自三氟甲基及五氟乙基；其中R2是一或多个独立选自氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，亚甲基二氧基，苄基氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯，氟，溴，甲氧基，甲基硫基及甲基磺酰基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基、苄基羰基，视需要取代的苯基羰基，氨基羰基，甲酰基及甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3及A4中至少三个是碳，或其中R2与环A形成选自萘基或喹啉基；或其异构物或医药上可接受的盐。5.根据权利要求4的化合物，其系选自下列化合物，及其异构物及其医药上可接受的盐；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2，7-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-乙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-异丙基氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-双(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙基；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(N，N-二乙基氨基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲基氨基)磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-N，N-二乙基氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2，2-二甲基丙基羰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(苯基甲基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-羟基甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(二氧甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2，6-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2，7-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯四酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(羟基氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1H-苯咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(苄基氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-氯苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(5-氯-2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-4-乙炔基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-4-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并硫吡喃-3-羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲)-3-喹啉羧酸；6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-羧酸；6，7-二氯-1，2-夺氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-溴-1，2-氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氰基-1，2-二氢1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(氟甲基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]napthyridine-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-羧酸；5-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸；6-(三氟甲基)-6H-1，3-二恶唑并[4，5g][1]苯并吡喃-7-羧酸；及3-(三氟甲基)-3H-苯并呋喃并[3，2-f][1]苯并吡喃-2-羧酸。6.根据权利要求2的化合物，其中X是O；其中R羧基；其中R″是选自氢基及C2-C6-烯基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一或多个基团，独立选自氢基，卤素，C1-C6-烷基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，苯基氧基，5或6员的杂芳基氧基，苯基-C1-C6-烷氧基，5或6员的杂芳基氧基，C1-C6-卤烷基，C1-C6卤烷氧基，N-(C1-C6-烷基)氨基，N，N-二-(C1-C6-烷基)氨基，N-苯基氨基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基，N-杂芳基氨基，N-杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，N-(C6-C6-烷基)氨基磺酰基，N，N-二-(C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，N-杂芳基氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，5至8员的杂基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的苯基，视需要取代的5或6员的杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羧基，杂芳基羰基，苯基羰基，氨基羰基，及C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3，及A4，中至少三个是碳；或其异构物或医药上可接受的盐。7.根据权利要求6的化合物，其中X是选自O；其中R是羧基；其中R″是选自氢基及乙烯基；其中R1是选自三氟甲基及五氟乙基；其中R2是一或多个基团独立选自氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯其乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基，噻吩基氧基，呋喃基氧基，苯基甲氧基，亚甲基二氧基，苄基氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯，氟，溴，甲氧基，甲基硫基及甲基磺酰基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基及甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4中一个是氮，其余三个是碳；或其异构物医药上可接受的盐。9.根据权利要求7的化合物，其中X是选自O；其中R是羧基；其中R″是选自氢基及乙烯基；其中R1是选自三氟甲基及五氟乙基；其中R2是一或多个基团独立选自氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基，噻吩基氧基，呋喃基氧基，苯基甲氧基，亚甲基二氧基，苄基氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯，氟，溴，甲氧基，甲基硫基及甲基磺酰基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰夫里S卡特，马克G奥布库维茨，贝尔库佐德沃达斯，约翰J泰勒，戴维德L布朗，马修J格兰特，斯蒂芬R伯特萧，唐纳德J小罗杰，施尼沃森R耐格阿加，凯瑟琳E汉娜，苏珊J哈特曼，辛蒂L路德维格，苏珊娜默兹，
申请(专利权)人：GD西尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]