取代的苯并二氢吡喃衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的新的哌啶基－或哌嗪基取代的二氢－２Ｈ－１－苯并吡喃衍生物，其中Ｘ为Ｎ或ＣＨ；Ｙ为其中Ｒ↓［２］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的ＮＲ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［２］、ＮＲ↓［２］ＣＯ、ＣＯＮＲ↓［２］、ＮＲ↓［２］ＳＯ↓［２］或ＮＲ↓［２］ＣＯＮＲ↓［２］；Ｒ↓［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］环烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基，其中芳基为苯基或含有一个或两个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的杂芳环并且可由Ｒ↓［４］和／或Ｒ↓［５］单－或双－取代；并且ｎ为０－４；为以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的（Ｒ）－对映体、（Ｓ）－对映体或外消旋体，用于制备它们的方法、含有所述治疗活性化合物的药用组合物并且涉及所述活性化合物的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利
本专利技术涉及以其游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物的形式存在的作为(R)-对映体、(S)-对映体或外消旋体的新的哌啶基-或哌嗪基取代的二氢-2H-1-苯并吡喃衍生物、它们的制备方法、含有所述治疗活性化合物的药用组合物和涉及所述活性化合物在治疗中的用途。本专利技术的目的为提供用于哺乳动物包括人的治疗用途的化合物，特别是在称为h5-HT1B-受体(以前称作5-HT1Dβ-受体)的5-羟色胺受体亚型上具有选择性作用的化合物。本专利技术的目的也为提供在口服给药后具有治疗作用的化合物。本专利技术背景多种中枢神经系统失调如抑郁症、焦虑症等似乎都涉及神经递质去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的紊乱，后者也称作血清素。据信最经常用于治疗抑郁症的药物是通过改善这些生理激动剂中的一个或两者的神经传递来起作用。似乎增强5-HT神经传递主要是影响抑郁情绪和焦虑，而增强去甲肾上腺素神经传递影响在抑郁症患者身上迟钝症状的发生。本专利技术涉及作用于5-HT神经传递的化合物。据信血清素或5-HT活性与许多不同类型的精神障碍有关。例如，据信5-HT活性增加与焦虑有关，而减少5-HT释放与抑郁有关。此外，血清素与多种多样的症状如饮食失调、胃肠道失调、心血管调节失调和性障碍有关。5-HT受体5-HT的多种效应可与这样的事实有关，即5-羟色胺能神经元刺激几种激素例如皮质醇、促乳素、β-内啡肽、血管升压素和其它激素的分泌。这其它的激素中每一种的分泌似乎在特异基础上通过几种不同的5-HT(血清素)受体亚型来调节。借助于分子生物学技术，迄今已经把这些受体分类为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，并且将5-HT1受体进一步分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F亚型。每一种受体亚型涉及不同的血清素功能并具有不同的性质。5-HT传递的调节5-HT的释放是通过两种不同的5-HT受体亚型来反馈调节。抑制性的5-HT1A自身受体定位在缝核的细胞体上，其受5-HT刺激时减少5-HT神经元上的冲动传播并由此降低5-HT在神经末梢的释放。另一个抑制性的5-HT受体的亚型定位在5-HT神经末梢，该h5-HT1B受体(在啮齿动物中为r5-HT1B受体)通过控制释放5-HT的量来调节5-HT的突触浓度。这些末梢自身受体的拮抗剂由此增加通过神经脉冲释放的5-HT的量，其已显示在体外和体内实验中。该末梢h5-HT1B自身受体拮抗剂的用途将相应地增加突触5-HT的浓度并增强5-HT系统中的传递。这使它将产生抗抑郁作用并使其用作治疗抑郁的药物。h5-HT1B受体亚型也存在其它的定位。这些突触后受体的大部分似乎定位在其它神经元系统的神经末梢(称作异型受体)。因为h5-HT1B受体介导抑制应答，该受体亚型的拮抗剂也可增加其它非5-HT的神经递质的释放。根据熟知的和公认的药理试验，具有h5-HT1B活性的化合物可分为完全激动剂、部分激动剂和拮抗剂。本专利技术的公开本专利技术目的为提供在h5-HT1B受体上具有选择性作用、优选具有拮抗性质以及具有良好的生物利用度的化合物。对选自例如5-HT1A、5-HT2A、D1、D2A、D3、α1和α2受体的其它受体的作用也进行了研究。因此，本专利技术提供了式Ⅰ化合物 其中X为N或CH；Y为NR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2、NR2SO2或NR2CONR2，其中R2为H或C1-C6烷基；R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基为苯基或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环并可由R4和／或R5单-或双-取代；其中R4为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基、任选取代的含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环，其中该取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基-C1-C6烷基、(CH2)mOR9，其中m为2-6和R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基-C1-C6烷基，和COR8任选取代的含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环，其中该取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和苯基-C1-C6烷基，或COR8；其中R6为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和R8为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环或含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环；R5为H、OH、CF3、OCF3、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且n为0-4；其作为对h5-HT1B受体具有高选择性作用的以其游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的(R)-对映体、(S)-对映体或外消旋体，并且口服给药后也显示出足够的生物利用度。 在本
技术实现思路
中，C1-C6烷基可为直链的或分支的。C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基。在本
技术实现思路
中，C1-C6烷氧基可为直链的或分支的。C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或异己氧基。在本
技术实现思路
中，C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环己基。在本
技术实现思路
中，卤素可为氟、氯、溴或碘。在本
技术实现思路
中，含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环优选为5-或6-元杂芳环，并且可为呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。该杂芳环能够为取代的或未取代的。在本
技术实现思路
中，含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环可任选含有羰基官能团并优选为5-、6-或7-元杂环，并且可为咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基，优选为哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和4-哌啶酮-1-基。本专利技术优选的实施方案涉及其中Y为NHCO或CONH即酰胺的式Ⅰ化合物。在这些化合物当中，优选其中R3为未取代的苯基或单-或二-取代的苯基和特别是邻-、间-或对-取代的苯基的化合物和特别是那些其中取代基R4为苯基、苯基-C1-C6烷基、环己基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、CF3、4-哌啶酮-1-基、正丁氧基的化合物或其中R8为苯基、环己基、4-哌啶酮-1-基、1-哌嗪基、吗啉代、CF3、哌啶子基或NR6R7的COR8的化合物。取代基组合的实例为X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为N，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ为Ｎ或ＣＨ；Ｙ为ＮＲ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［２］、ＮＲ↓［２］ＣＯ、ＣＯＮＲ↓［２］、ＮＲ↓［２］ＳＯ↓［２］或ＮＲ↓［２］ＣＯＮＲ↓［２］，其中Ｒ↓［２］为Ｈ或 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基，其中芳基为苯基或含有一个 或两个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的杂芳环并可由Ｒ↓［４］和／或Ｒ↓［５］单－或双－取代；其中Ｒ↓［４］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＮＲ↓［６］ Ｒ↓［７］、ＯＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［３］ＣＨ↓［３］、ＳＯ↓［３］ＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、苯基、苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基苯基、任选取代的含有一个或两个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］的杂原子的杂环，其中该取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↓［９］，其中ｍ为２－６和Ｒ↓［９］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，和ＣＯＲ↓［８］、任选取代的含有一个或两个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的杂芳环，其中该取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基和苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或ＣＯＲ↓［８］；其中Ｒ↓［６］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；Ｒ↓［７］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；和Ｒ↓［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ ↓［６］环烷基、ＣＦ↓［３］、ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、苯基、含有一个或两个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的杂芳环或含有一个或两个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］的杂原子的杂环；Ｒ↓［５］为Ｈ、ＯＨ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、卤素、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；并且ｎ为０－４；作为以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的（Ｒ...

【技术特征摘要】
SE 1997-9-18 9703377-31．具有式(Ⅰ)的化合物其中X为N或CH；Y为NR2CH2、CH2NR2、NR2CO、CONR2、NR2SO2或NR2CONR2，其中R2为H或C1-C6烷基；R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基为苯基或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环并可由R4和／或R5单-或双-取代；其中R4为H、C1-C6烷基、C3-C6环炕基、卤素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基、任选取代的含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环，其中该取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基-C1-C6烷基、(CH2)mOR9，其中m为2-6和R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基-C1-C6烷基，和COR8、任选取代的含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环，其中该取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和苯基-C1-C6烷基，或COR8；其中R6为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和R8为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环或含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环；R5为H、OH、CF3、OCF3、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且n为0-4；作为以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的(R)-对映体、(S)-对映体或外消旋体。2．权利要求1的化合物，其中Y为NR2CO或CONR2。3．权利要求1-2中任何一项的化合物，其中X为N。4．权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R1为H或C1-C6烷基。5．权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R3为(CH2)n-芳基6．权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R3为被R4取代的(CH2)n-芳基，其中R4为任选取代的含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂环或杂芳环，或COR8。7．权利要求5和6中任何一项的化合物，其中n为0。8．权利要求6的化合物，其中R8为NR6R7或含有两个选自N和O的杂原子的杂环。9．权利要求1-8中任何一项的化合物，其中X为N和Y为NR2CO。10．权利要求9的化合物，其中X为N，Y为NR2CO和R4为吗啉代或COR8。11．以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的以下的化合物(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉代苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-哌啶子基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(六氢-1，4-二氮杂_-5-酮-1-基)苯甲酰胺，或(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。12．药用制剂包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-11中任何一项的、以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的对映体或外消旋体的化合物，任选结合有稀释剂、赋形剂或惰性载体。13．权利要求12的药用制剂用于治疗5-羟色胺介导的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S贝里，M奈勒夫，S罗斯，SO托尔贝里，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]