用于治疗炎症的取代的苯并吡喃类似物制造技术

本发明专利技术描述了用于治疗环加氧酶－２介导的病症的苯并吡喃、苯并噻喃、二氢喹啉、二氢萘和它们的类似物。式（Ⅰ′）化合物是值得特别关注的，其中Ｘ、Ａ↑［１］、Ａ↑［２］、Ａ↑［３］、Ａ↑［４］、Ｒ、Ｒ″、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如说明书中所述。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是抗炎药物活性剂领域，并具体涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病，例如炎症和炎症相关病症的化合物、组合物以及方法。
技术介绍
前列腺素在发炎过程中起主要作用，并且抑制前列腺素生成，尤其是抑制PGG2、PGH2和PGE2的生成已经成为开发抗炎药物的共同指导方向。然而，在减轻与发炎过程有关的前列腺素引起的疼痛和肿胀中有活性的常用非甾体抗炎药物(NSAIDs)也在影响与发炎过程无关的其它前列腺素调控过程方面有活性。因此，使用高剂量最常用的NSAIDs可产生严重的副作用，包括限制了其治疗潜力的危及生命的溃疡。替代NSAIDs的一条途径是使用皮质类固醇药物，但是它们具有甚至更严重的副作用，尤其是当采取长期治疗时更是如此。据发现现有的NSAIDs是通过抑制在人花生酸/前列腺素路径中的酶、包括环加氧酶(COX)来阻止前列腺素生成。最近发现的与炎症有关的诱导酶(称为＂环加氧酶-2(COX-2)＂或＂前列腺素G/H合酶II″)提供了能更有效地减轻炎症和产生较少及较轻副作用的可使用的抑制目标。最近，人们对环加氧酶-2的一些作用作了重要研究。人们发现COX-2在良性和噁性肿瘤中未被调控(K.Subbaramaiah等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，216，201(1997))包括肺癌(T.Hida等人，Anticancer Res.，18，775-82(1998))、Barrett′食道(K.Wi1son，Cancer Res.，58，2929-34(1998))和皮肤癌(S.Buckman等人，Carcinogenesis，19，723-29(1998))。COX-2在哮喘患者的气管细胞中表达(P.Barnes等人，Lung Biol.HealthDis.，114，111-27(1998))。Cox-2还在早产、血管生成(M.Tsujii等人.，Cell，93，705-16(1998))、血管排斥(M.Bustos，J.Clin.Invest.，100，1150-58(1997))、HIV诱导的细胞程序死亡(G.Bagetta等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，244，819-24(1998))、神经变性(T.Sandhya等人，Brain Res.，788，223-31(1998))、炎性肠病、结肠炎(I.Singer等人，Gastroenterology，115，297-306(1998))、脑局部缺血(S.Nogawa等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，95，10966-71(1998))、高血压(A.Nasjletti，Hypertension，31，194-200(1997))等中起作用。抑制环加氧酶的药物可影响结肠癌(T.Kawamori等人，Cancer Res.，58，409-12(1998))、变应性神经炎(K.Miyamoto et al.，Neuro Report，9，2331-4(1998))、痴呆、烧伤感染(M.Shoup，J.TraumaInj.，Infec.，Critcare，45，215-21(1998))、巨细胞病毒传染(E.Speir等人，Circ.Res.，83，210-16(1998))、腰痛(H.Bosch，Curr.Med.Res.Opin.，14，29-38(1997))等。下述公开抗炎活性的参考文献显示了人们一直在努力地开发安全且有效的抗炎剂。其中所公开的新苯并吡喃、二氢喹啉、苯并噻喃和二氢萘衍生物是安全且有效的抗炎剂。对于环加氧酶-2和环加氧酶-1，本专利技术所公开的取代的苯并吡喃、二氢喹啉、苯并噻喃和二氢萘衍生物优先选择性地抑制环加氧酶-2。Fisher等人的US5,618,843分类描述了用作IIb/IIIA拮抗剂的酸取代的二环部分。在1994年6月23日出版的WO94/13659描述了用于治疗CNS障碍的稠合苯并化合物。Manrao等人(J.Indian.Counc.Chem.，12，38-41(1996))描述了羧基香豆亚酰胺衍生物及其抗真菌活性。Shibata等人的US5,348,976描述了用作抗真菌剂的酰胺取代的苯并吡喃。在1996年12月19日出版的WO96/40110，描述了用作酪氨酸激酶调节剂的苯并吡喃衍生物。Loiodice等人(Tetrahedron，6，1001-11(1995))描述了6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃甲酸的制备。Clemence等人(J.Med.Chem.，31，1453-62，(1988))描述了在抗炎剂的制备中用作原料的4-羟基-3-喹啉甲酸。Lazer等人(J.Med.Chem.，40，980-89(1997))描述了在抗炎剂的制备中用作原料的苯并噻喃羧酸盐。Young等人的US5,281,720描述了用作脂氧合酶抑制剂的萘甲酸。Shibata等人的US5,348,976描述了用作抗真菌剂的酰胺取代的苯并吡喃。Weissmiller等人的US5,004,744描述了用作制备杀虫剂的中间体的2H-苯并吡喃-3-甲酸。Albert等人的US4,814,346描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的3-苯基苯并吡喃。Girard和Rokach的US4,761,425描述了用作白三烯拮抗剂的4-氧代苯并吡喃。Young等人的US4,609,744描述了用作白三烯拮抗剂的4-氧代苯并吡喃甲酸。Huang等人的US5,082,849描述了用作白三烯拮抗剂的4-氧代苯并吡喃。在1996年3月16日出版的WO95/07274描述了作为中间体的2H-苯并吡喃-3-甲酸。在1998年6月30日出版的WO88/04654描述了作为中间体的2H-苯并吡喃-3-甲酸。在1991年2月13日出版的EP412，939描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的取代色烯。JP2-22272描述了苯并吡喃-3-甲酸。JP59-29681描述了作为中间体的8-甲氧基苯并吡喃-3-甲酸。Bunting等人(Can.J.Chem.，62，1301-07(1984))描述了2-羟基-1，2-二氢喹啉的合成。Ukhin等人(Izv.Akad.Nauk.Ser.Khim.，5，1222-28(1996))描述了[2-吗啉代-6-硝基苯并吡喃]-3-甲酸盐(酯)的合成。Gupta等人(Indian J.Chem.，21B，344-347(1982))描述了在中枢作用肌肉松弛剂的制备中用作中间体的色烯-3-甲酸。Rene和Royer(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，10，72-78(1975))描述了色烯-3-甲酸的制备。Rimbault等人的US4,665,202描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的2-苯基取代的黄烯和硫代黄烯。Lochead等人的US5,250,547描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的苯并吡喃衍生物。Satoh等人[J.Med.Chem.，36，3580-94(1993)]描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的取代色烯。Stanton等人的US5,155,130描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的取代色烯，并具体描述了作为中间体的6-苄氧基-2H-苯并吡喃-3-甲酸。然而，本专利技术化合物没有作为环加氧酶抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ″化合物或其异构体或可药用盐：＊＊＊ Ⅰ″其中Ｘ选自Ｏ、Ｓ、ＣＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｂ］和ＮＲ↑［ａ］；其中Ｒ↑［ａ］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、（任选取代的苯基）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、酰基和羧基－Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］－烷基；其中各Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－全氟烷基、氯、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、硝基、氰 基和氰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基；或者其中ＣＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］形成３－６元环烷基环；其中Ｒ选自羧基、氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基氨基羰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基羰基；其中Ｒ″选自氢、苯基、噻吩基、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］－烷基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基；其中Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－全氟烷基、氯、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、硝基、氰基和氰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基；其中Ｒ ↑［２］是一个或多个独立地选自下述基团的基团：氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链炔基、卤代－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链炔基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、芳基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链炔基、芳基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、亚甲二氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤代烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤代烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤代烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤代烷基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－卤代烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－羟基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－羟基烷基、羟基亚氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基、芳基氨基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基、杂芳基氨...

【技术特征摘要】
US 1998-10-20 09/175,5841.式I＂化合物或其异构体或可药用盐 其中X选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各Rb和Rc独立地选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成3—6元环烷基环；其中R选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R″选自氢、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-链炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有两个是碳原子；或者其中R2与A环形成选自萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、和二苯并呋喃基的基团。2.权利要求1的化合物或其异构体或可药用盐，其中X选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各Rb和Rc独立地选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成环丙基环；其中R选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R″选自氢、苯基、噻吩基、C1-C4-烷基和C2-C4-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-链炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基或喹啉基。3.权利要求2的化合物或其异构体或可药用盐，其中X选自O、S和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、和(任选取代的苯基)甲基；其中R是羧基；其中R″选自氢、C1-C3-烷基和C2-C3-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、任选取代的苯基-C1-C6-烷基、任选取代的苯基-C2-C6-链炔基、苯基-C2-C6-链烯基、C1-C3-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-烷基亚磺酰基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯硫基、任选取代的苯基亚磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、苯基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、羟基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、N-杂芳基氨基磺酰基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N-(杂芳基-C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯基-C1-C3-烷基磺酰基、5—8元杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的5—9元杂芳基、苯基-C1-C6-烷基羰基、苯基羰基、4-氯苯基羰基、4-羟基苯基羰基、4-三氟甲基苯基羰基、4-甲氧基苯基羰基、氨基羰基、甲酰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基、苯并呋喃基苯基、或喹啉基。4.权利要求3的化合物或其异构体或可药用盐，其中X选自O、S、和NRa；其中Ra选自氢、甲基、乙基、(4-三氟甲基)苄基、(4-氯甲基)苄基、(4-甲氧基)苄基、和(4-氰基)苄基、(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R″选自氢、乙基和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，亚甲二氧基，苄氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一个或多个选自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基的取代基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，被氯取代的噻吩基，呋喃基，被氯取代的呋喃基，苄基羰基，任选取代的苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基或喹啉基。5.权利要求4的化合物，其中所述化合物选自下述化合物及其异构体和可药用盐7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JS卡特，B黛瓦达斯，JJ塔利，DL布朗，MJ格拉内托，DJ小罗吉尔，SR纳加拉延，CE哈诺，SJ哈特曼，CL路德维格，S梅茨，DE科尔特，SR伯滕肖，MG奥布科维茨，
申请(专利权)人：GD西尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]