含有胰岛素的药物组合物制造技术

一种药物组合物，该组合物在基本非水亲水性介质中含有胰岛素和任选的抑酶肽，所述介质含有醇和共溶剂，其与任选地和长链ＰＥＧ类物质混合的中链偏甘油酯结合。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的含有胰岛素的油基药物组合物。本专利技术也涉及制备该组合物的方法。为了使治疗剂显示出其最大功效，常常需要它们以微细的分散形式或以能够在机体内导致快速分散作用的形式提供给机体。达到这种目的的最简便途径是所述治疗剂以液体形式作为溶液给药。虽然存在于含水介质中的溶液最容易制成，并且制造方便，但含有大量游离水的制剂可能存在保存期短和长时间保藏稳定性有限的缺点。特别当是蛋白质的情况时，小分子的水可以穿透到蛋白质的内部并且引起构象改变，同时形成和重构氢键，由此可导致蛋白质变性，并且丧失活性。另一缺点是含有水分的溶液常常与药物制剂的其他的潜在赋形剂不相容(例如，油类，或在干燥形式起作用的物质)。所以，获得亲水性治疗剂之非水溶剂中的溶液是人们十分期望的。所述介质的一个实例是聚乙二醇，如PEG200。其他实例是甘油、丙二醇、四甘醇和transcutol。不幸的是，在无水相媒介的条件下，胰岛素以高浓度溶解在这些介质中的能力非常有限。而且，胰岛素难以溶解在亲水性溶剂中，甚至当水存在时亦如此。一般地，仅能获得低浓度的胰岛素，并且在可得的制备方法中溶解时间过长以至无法使用。配制胰岛素的困难是该
中公认的，迄今为止为克服它们已作了许多尝试。因此，譬如WO95/13795描述了亲水性物质如胰岛素存在于疏水相中的单相制剂，通过以下方法可获得这些制剂使亲水性物质与两亲物在液体介质中结合，除去液体介质残留下两亲物和亲水性分子的阵列(array)，随后使疏水性溶剂包绕该阵列。所用液体介质可以是极性有机溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或冰醋酸，或可以是水，在后一情况中，可利用冷冻干燥除去水。WO96/17593公开了采用溶解助剂制备的类似组合物，该溶解助剂选自(a)具有至少一定程度极性的低分子量化合物，(b)脂溶性有机酸(c)两亲物和(d)甘油或其它多元醇。(a)和(b)两者特别可以是羧酸。然而，如同WO95/13975所述，一个关键步骤是除去液体介质。除去液体介质的要求需要一个分离步骤并且在制备过程中引入了额外的复杂性。因此希望制得制剂而无需这种步骤。美国专利号5284657(Abbot实验室)公开了用于舌下或经颊给予治疗剂的药物组合物，其中的治疗剂是那些通常在口服给药时会发生降解的治疗剂，尤其是多肽类物质(特别是胰岛素)，所述药物组合物除了含有治疗剂以外还含有一种溶剂体系，该溶剂体系包括无毒醇(特别是丙二醇或聚乙二醇)和一种口腔粘膜转运促进剂，所述促进剂可以是酸(特别是乳酸)或精油或挥发油。优选的多肽是亮丙瑞林(Ieuprolide)，优选的醇是乙醇并且优选的酸是苯甲酸。该专利中没有含胰岛素制剂的具体实施例。所述制剂可以任选地含有选自水或可药用油的共溶剂。无毒醇占载体总体积的约50-95％w/v，转运促进剂约为0.5-50％w/v，并且当存在时共溶剂为约5-50％w/v。这篇专利中不曾建议任何可用来口服给药的制剂，即用于自消化道吸收。美国专利号5206219(Applied Analytical Industries Inc.)公开了适合口服给药的肠溶包衣药物组合物，该组合物含有配制在含药用溶剂(如聚乙二醇或丙二醇)和脂质药用溶剂(如油酸)的介质中的蛋白质药物，特别可以是胰岛素。通常，这些共溶剂的量是约15-35％的多元醇至30-60％的脂质。多元醇溶剂相也可以特别含有有机酸(如柠檬酸)作为稳定剂，以及高HLB表面活性剂。脂质相也可以含有附加成分，如胆甾醇、磷脂和亲脂性表面活性剂。该组合物据称为澄清液体的形式，其性质可以是自由流动的至微粘性的。英国专利申请GB2142238(Nitto Electric Industrial Co.)公开了经皮给药的药物组合物，该组合物在含有三种组分的载体中含有药剂(如苯并二氮杂)，第一组分(A)可以选自任选的卤代的脂族烃；脂族羧酸酯；醚；酮；或脂族一元醇，所有这些物质本质上疏水。第二组分(B)可以特别是乳酸，第三组分(C)是二醇。(A)的重量以(A)+(B)计为0.1-80％，并且(C)的重量优选为(B)重量的10-100％(重量)。WO98/00155(犹他大学研究基金会(University of Utah ResearchFoundation))同时公开了降钙素的含水液体组合物和降钙素的非水液体组合物，所述含水液体组合物含有SDS和有机酸的含水混合物，所述非水液体组合物含有约90-100％(体积)的C8/C10甘油单酯和甘油二酯与约0-10％(体积)的极性非水溶剂的混合物。然而，仍然需要改进的胰岛素制剂。我们目前惊奇地发现，可以将胰岛素和任选的抑酶肽以非常高的浓度和相对短的时间溶解在非水亲水性溶剂中。我们进一步发现，所得溶液可以与疏水性溶剂(如中链偏甘油酯)混合，以提供特别适宜药学给药，尤其是口服途径给药的组合物。本专利技术的组合物优选为微细悬浮液的形式。本专利技术的组合物(如此后定义)发现具有多个优点。所以，它们可以以少数相对简捷的工艺步骤来制备，避免采用冷冻干燥或其它除水技术。它们一般含有较少组分并且比制备上述制剂的多种复杂性小。当获得呈悬浮液的本专利技术组合物时，这些组合物是具有均匀和可重现粒度的稳定悬浮液。所提供的微细悬浮液形式的胰岛素不同于现有技术的已知制剂(如微乳液)且在稳定性方面优于这类制剂。另外，该组合物提供高浓度的胰岛素，并且证实在口服给药后胰岛素吸收水平良好。特别令人惊奇地发现，鉴于事实上该胰岛素组合物仅悬浮在油相中，没有非水亲水性介质不具有药用所必不可少的活性。在第一方面中，本专利技术提供一种药物组合物，该组合物含有存在于基本非水亲水性介质中的、任选与抑酶肽混合的胰岛素溶液，所述介质中含有醇和共溶剂；所述介质与中链偏甘油酯结合(association)，所述中链偏甘油酯任选择地与长链PEG类物质混合。在第二方面，本专利技术提供一种制备含有任选与抑酶肽混合的胰岛素的药物制剂的方法，按照第一方面，该方法包括步骤(a)将所述胰岛素和任选的抑酶肽溶解在基本非水的亲水性介质中，该介质含有醇和共溶剂，和(b)使所得溶液与中链偏甘油酯结合，如果必要或希望，所述中链偏甘油酯与长链PEG物质混合。本专利技术中所用的醇可以包括，例如C2-C8一元醇，如乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇；C2-C8多元醇，例如二醇，如乙二醇(1，2-乙二醇)、丙二醇(1，2-丙二醇)、亚丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)，或末端带有一个或两个羟基的醚或聚醚，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol。应理解，当聚乙二醇用作溶剂时，它应是液体。通常，分子量小于600道尔顿的聚乙二醇适用。所以，优选的聚乙二醇包括PEG200、PEG300和PEG400。优选的醇是液态聚乙二醇，如PEG300，或多元醇，如甘油或丙二醇或其混合物。聚乙二醇可以多种商品名称获得，譬如PEG300以商品名Macrogol300TM可得。共溶剂可以是酸，如羧酸或磺酸；弱酸的盐，如乙酸钠或熊脱氧胆酸钠；弱碱，如三乙胺；或两性离子化合物，如肉碱。适用于本专利技术的羧酸可以是，例如C2-C8烷基羧酸，任选地被OH取代并且带有1、2或3个羧基。所述羧酸的实例包括乙酸、乳酸、柠檬酸、己酸或苹果酸。该酸优选是乳酸或乙酸。特别优选的酸是室本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，该组合物在基本非水亲水性介质中含有胰岛素和任选的抑酶肽，所述介质含有醇和共溶剂，介质与任选地和长链ＰＥＧ类物质混合的中链偏甘油酯结合。

【技术特征摘要】
GB 1998-12-4 9826821.2;GB 1998-12-4 9826822.01.一种药物组合物，该组合物在基本非水亲水性介质中含有胰岛素和任选的抑酶肽，所述介质含有醇和共溶剂，介质与任选地和长链PEG类物质混合的中链偏甘油酯结合。2.按照权利要求1的药物组合物，其中醇选自C2-C8一元醇；C2-C8多元醇，或带有一个或两个羟基端基的醚或聚醚。3.按照权利要求1或2的药物组合物，其中所述醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇(1，2-乙二醇)、丙二醇(1，2-丙二醇)、亚丙基二醇(1，3-丙二醇)、甘油(1，2，3-丙三醇)、聚乙二醇、四甘醇和transcutol。4.按照权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述醇是聚乙二醇、四甘醇或transcutol，其任选地与丙二醇(1，2-丙二醇)、亚丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)混合。5.按照权利要求1-3任一项的组合物，其中醇是丙二醇(1，2-丙二醇)、亚丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)。6.按照权利要求1-5任一项的组合物，其中液体聚乙二醇选自PEG200、PEG300和PEG400。7.按照权利要求1-6任一项的组合物，其中所述共溶剂选自酸；弱酸的盐；弱碱；或两性离子化合物。8.按照权利要求7的组合物，其中所述共溶剂选自羧酸、磺酸、乙酸钠、熊脱氧胆酸钠、三乙胺和肉碱。9.按照权利要求1-8任一项的组合物，其中所述羧酸是C2-C8烷基羧酸，任选地被OH取代且带有1、2或3个羧基。10.按照权利要求1-9任一项的组合物，其中所述羧酸选自乙酸、乳酸、柠檬酸、己酸和苹果酸。11.按照权利要求10的组合物，其中所述羧酸是D，L-乳酸。12.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有选自聚乙二醇、四甘醇和transcutol的醚或聚醚，其与C2-C8一元醇或C2-C8多元醇，和羧酸或磺酸或选自熊脱氧胆酸钠或乙酸钠的盐混合。13.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有选自聚乙二醇、四甘醇或transcutol的醚或聚醚，其与C2-C8一元醇或C2-C8多元醇和弱碱或两性离子化合物混合。14.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有选自聚乙二醇、四甘醇和transcutol的醚或聚醚，其与羧酸或磺酸或选自熊脱氧胆酸钠或乙酸钠的盐混合。15.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有选自聚乙二醇、四甘醇或transcut...

【专利技术属性】
技术研发人员：RC纽，JR兰格瑞芝，CJ史密斯，
申请(专利权)人：普罗瓦利斯英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]