一种10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法技术

技术编号:15756158 阅读:105 留言:0更新日期:2017-07-05 01:14
本发明专利技术公开了一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃酮衍生物,即9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮(V)的制备方法。具体为以7‑((2‑溴‑5‑氯苯基)氧代)‑3,4‑二氢萘酚‑1(2H)‑酮为原料,在配体及碱的作用下,偶联关环合成3‑氯‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮,再用氰化钠对氯进行取代形成的氰化物在碱作用下形成有机酸,有机酸通过甲基锂试剂,得到3‑乙酰基‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮,再通过二步溴代反应,得到该抗丙肝药物维帕他韦中间体,本发明专利技术提供了一个抗丙肝药物维帕他韦中间体全新的合成路线;反应步骤容易控制,能够实现稳定的工业化生产制备。

【技术实现步骤摘要】
一种10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法
本专利技术涉及抗丙肝药物的合成领域,具体为一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物,即9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的制备方法。
技术介绍
吉利德公司公布了其抗丙肝的新药维帕他韦(GS5816)联用索非布韦治疗代偿失调性肝硬化患者的HCV感染的临床三期结果。研究表明,索非布韦–维帕他韦连用治疗可以达到很高治疗病毒效果,有专家评论道:“丙型肝炎的抗病毒药物索非布韦–维帕他韦,开启了丙肝治疗的新纪元”。9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮是合成维帕他韦(GS5816)的关键中间体。目前已报道的制备9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的方法主要有:方法一:WO2014100500A1。专利中作者在新戊酸钯催化下,通过配体三(4-氟苯基)磷化氢作用,偶联关环形成3-氯-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。之后在醋酸钯催化下,Sphos配体作用下,用乙烯三氟硼酸钾在氯的位置取代形成烯键,在烯键位置通过NBS上溴,并用二氧化锰氧化成羰基,最后用三溴化吡啶在另一酮的a位置上溴得到9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。该方法两次用到价格较为昂贵的钯催化剂,同时两次所用配体价格也不菲。同时,此两步反应收率均不高,不适合放大工业化生产。方法二:专利WO2013075029A1。专利中作者同样在新戊酸钯催化下,通过配体三(4-氟苯基)磷化氢作用,偶联关环形成3-氯-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。之后,在双(乙腈)氯化钯(II)催化,配体2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯作用下,运用三甲基乙炔基硅与底物中的氯的位置形成三甲基乙炔基硅。为了解决工业化生产成本低,又避开专利保护。我们对化合物的合成步骤进一步的研究,找到一个适用于工业化生产的路线,为国内外仿制药企业提供一个全新的合成方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种抗丙肝药物中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的适用于工业化生产的合成方法。为了解决上述技术问题,本专利技术提供了如下的技术方案:一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法,包括:具体包括以下步骤:步骤1):7-((2-溴-5-氯苯基)氧代)-3,4-二氢萘酚-1(2H)-酮在配体新铜试剂作用下偶联关环得到中间体I;优选的,反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的任意一种或几种,反应温度为80-120℃,反应时间为3-5小时;步骤2):中间体I运用氰化钠取代得到氰基化合物II;优选的,反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMSO中的任意一种或几种,反应温度为70-210℃,反应时间为10-20小时;步骤3):氰基化合物II在碱的作用下,形成有机酸化合物III;优选的反应溶剂为乙二醇、正丁醇、二甘醇中的任意一种或几种,反应温度为100-200℃,反应时间为30-50小时;步骤4):有机酸化合物III用在氰化亚铜,甲基锂试剂作用下,羧基形成乙酰基化合物3-乙酰基-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮IV;优选的,反应溶剂为乙醚、甲叔醚、石油醚中的任意一种或几种,反应温度为-10-10℃,反应时间为5-15小时;步骤5):乙酰基化合物IV通过系列溴代反应,得到所需中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮V。本专利技术以7-((2-溴-5-氯苯基)氧代)-3,4-二氢萘酚-1(2H)-酮为原料,在配体及碱的作用下,偶联关环合成3-氯-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮,再用氰化钠对氯进行取代形成的氰化物在碱作用下形成有机酸;该有机酸通过甲基锂试剂,得到中间体3-乙酰基-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮;该中间体通过二步溴代反应,得到抗丙肝药物维帕他韦中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。本专利技术为抗丙肝药物中间体提供一个全新的合成路线;反应步骤容易控制,能够实现稳定的工业化生产制备。具体实施方式以下对本专利技术的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本专利技术,并不用于限定本专利技术。实施例(1)、取7-((2-溴-5-氯苯基)氧代)-3,4-二氢萘酚-1(2H)-酮91.4mg溶于4mL苯中,依次加入配体新铜试剂21mg和叔丁醇钾70mg,封管100℃反应,TLC监测反应至反应完全,冷却至室温后,提纯得到中间体I。1HNMR(CDCl3)δ7.63(m,2H),7.54(s,1H),7.35(m,1H),7.16(m,1H),5.05(s,2H),2.96(t,2H),2.65(t,2H),2.15(m,2H);(2)、将步骤(1)得到的中间体I3.36g和氰化钠2.1g溶于N-甲基吡咯烷酮15mL中,加热回流14小时,得到黑色反应液,该反应液冷却至85℃后,加入盐酸2.5mL,三氯化铁溶液7.5mL(0.53g/mL),保持温度在75-80℃下搅拌1.5小时后,冷却至室温,用甲苯萃取,有机相用5M盐酸洗涤,干燥纯化得到中间体II。1HNMR(CDCl3)δ8.01(m,2H),7.79(m,1H),7.55(s,1H),7.34(m,1H),5.08(s,2H),2.99(t,2H),2.66(t,2H),2.19(m,2H);(3)将步骤(2)得到的中间体II1.9g及氢氧化钾18g溶于乙二醇中,加热至150-155℃,反应至氨气不在产生(大约40小时),冷却至室温,缓慢加入浓盐酸40mL,此时黄色沉淀形成,抽滤并用水洗,粗品纯化得到中间体III。1HNMR(CDCl3)δ12.05(s,1H),8.12(m,2H),8.03(m,1H),7.80(m,1H),7.56(s,1H),5.11(s,2H),2.80(t,2H),2.76(t,2H),2.17(m,2H);(4)、圆底烧瓶氮气保护下,加入氰化亚铜0.134g,乙醚2.5ml。温度降至0℃后,搅拌下加入1.6M的甲基锂的乙醚溶液1.88mL。反应液在0℃下搅拌5分钟后,以1mL/min中的速度加入中间体III88mg的乙醚(1.5mL)溶液,反应液升至室温并搅拌1小时,并在室温下反应14小时。TLC跟踪反应进程直至反应完安全,加入饱和氯化铵溶液,水相用二氯甲烷萃取3次,合并有机相干燥,旋干溶剂并纯化得到中间体IV。1HNMR(CDCl3)δ8.00(m,1H)本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃酮衍生物的制备方法,其特征在于,所述抗丙肝药物维帕他韦中间体为9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮(V),其分子结构式如下:

【技术特征摘要】
1.一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法,其特征在于,所述抗丙肝药物维帕他韦中间体为9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V),其分子结构式如下:合成路线如下:2.如权利要求1所述的10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的的制备方法,其特征在于,由有机酸化合物Ⅲ在氰化亚铜,甲基锂试剂作用下,羧基形成化合物Ⅳ。3.如权利要求1所述的10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的的制备方法,其特征在于,由7-((2-溴-5-氯苯基)氧代)-3,4-二氢萘酚-1(2H)-酮在配体新铜试剂作用下偶联关环得到中间体I时的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的任意一种或几种,反应温度为80~120℃,反应时间...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘现军戴益思张中剑余飞飞黄文飞
申请(专利权)人:苏州楚凯药业有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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