用于口服给予艾塞那肽的方法和组合物技术

本发明专利技术提供包含ｂｙｅｔｔａ、鱼油和蛋白酶抑制剂的组合物，还提供用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予所述组合物，本发明专利技术还提供用于口服或经直肠给予ｂｙｅｔｔａ的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了包含艾塞那肽(Exenatide)的口服组合物及其给药方法。
技术介绍
得益于生物技术的发展，生物活性肽进入医药产业的可行性已显著提高。然 而，开发肽类药物的限制性因素是口服给予时的相对无效性。几乎所有的肽类药物均为 肠胃外施用，但肠胃外施用的肽类药物常与患者的低依从性相关。艾塞那肽是胰高血糖素样肽(GLP-I)激动剂，其是由美国食品及药物管理局批 准的当II型糖尿病患者用二甲双胍得到理想控制时的辅助治疗。其是肠降血糖素模拟 物，并且加强胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，且减缓胃排空。艾塞那肽(商品名Byetta)由 Amylin Pharmaceuticals 和 Eli Lilly 公司(Eli Lilly and Company)生产并销售。艾塞那肽是生长在美国西南部几个州的蜥蜴希拉毒蜥(Gila monster)唾液中激素exendin-4的合成形式。人对艾塞那肽的典型反应包括改进内源胰 岛素的初期快速释放，抑制胰腺胰高血糖素的释放，延迟胃排空以及降低食欲，这些都 有降低血糖的作用。与磺酰脲和美格列奈类(meglitinides)不同，艾塞那肽仅在葡萄糖存 在下提高胰岛素的合成和分泌，降低了低血糖的风险。一些医师还将Byetta用于治疗胰 岛素抵抗。艾塞那肽提高了胰腺对进食的响应反应(即增加胰岛素分泌)，其结果是释放更 多、更适量的胰岛素，这有助于降低由进食导致的血糖升高。血糖水平一旦降低到接近 正常值，胰腺产生胰岛素的反应就下降；然而，其他药物(例如，注射胰岛素)可有效降 低血糖，但会“过度打击”其靶标并导致血糖过低，导致低血糖的危险状况。艾塞那肽还抑制了胰腺响应进食的胰高血糖素释放，其有助于阻止肝脏在不需 要糖时产生过量的糖，从而预防高血糖(高的血糖水平)。艾塞那肽有助于减缓胃排空，并由此降低由进餐导致葡萄糖在血流中出现的速率。艾塞那肽具有降低食欲的精细且长久的作用，并可由此减少体重的增加。使用 艾塞那肽的大多数人体重缓慢减轻，而在艾塞那肽治疗起始阶段超重最多的那些人通常 出现最大的体重减轻。临床试验已经证明在连续2.25年的使用中，体重减轻作用保持 相同的速率。当将体重减轻分成四分位数时，最高的25%经历明显体重减轻，而最低的 25 %没有体重减轻或体重少量增加。 艾塞那肽降低肝脏脂肪含量。肝脏或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中的脂肪积 累与多种代谢障碍密切相关，特别是II型糖尿病患者中出现的低HDL胆固醇和高甘油三 酯。已清楚表明艾塞那肽减少了小鼠的肝脏脂肪，而最近发现艾塞那肽减少了人的肝脏 脂肪。艾塞那肽是由39个氨基酸组成的多肽，其分子量为4186.6。离体人胎盘灌注研 究在胎儿侧检测到的水平极低(胎儿母体比例为0.017)。目前，艾塞那肽作为皮下注射施用，其通常与磺酰脲或二甲双胍一起给予。尽 管其具有适度的降低空腹血糖作用，但其对餐后血糖的降低非常明显。本专利技术解决了对施用艾塞那肽的可选方法的需求。
技术实现思路
在一个实施方式中，本专利技术提供了包含艾塞那肽和蛋白酶抑制剂的组合 物，其中所述组合物是口服药物组合物或直肠给药药物组合物(rectal pharmaceutical composition)。在另一个实施方式中，本专利技术提供了口服或经直肠给予受试者艾塞那肽的方 法，从而使大部分(substantial fraction)艾塞那肽在通过受试者的肠粘膜屏障或直肠组织 吸收后保持其活性，所述方法包括口服或经直肠给予受试者包含所述艾塞那肽的药物组 合物。在另一个实施方式中，本专利技术提供了用于治疗受试者糖尿病的方法，所述方法 包括口服或经直肠给予受试者包含艾塞那肽的药物组合物，从而治疗糖尿病。在另一个实施方式中，本专利技术提供了用于减少受试者食物摄取的方法，所述方 法包括口服或经直肠给予受试者包含艾塞那肽的药物组合物，从而减少受试者的食物摄 取。在另一个实施方式中，本专利技术提供了用于减少受试者胃运动的方法，所述方法 包括口服或经直肠给予受试者包含艾塞那肽的药物组合物，从而减少受试者的胃运动。在另一个实施方式中，本专利技术提供了用于降低受试者血浆胰高血糖素的方法， 所述方法包括口服或经直肠给予受试者包含艾塞那肽的药物组合物，从而减少受试者的 血浆胰高血糖素。附图说明图1:显示与对照相比，Exendin-4 口服剂型在犬中的血糖降低作用的图。图2 在直肠给药剂型(硬质明胶胶囊，100 μ g Excedin-4)、注射剂型(2.5 μ g Byetta GeneScript 禾口 2.5 μ g 商购 Byetta (Byetta Commercial))和对照中比较 Exendin-4 在犬中的血糖降低作用的图，其中数值计算作△时间0(由在给定时间获得的各个数值推导出 时间0的血糖浓度)。图3 在口 服剂型(100 μ g Excedin-4)、对照和注射剂型(2.5 μ g Byetta GeneScript和2.5 μ g商购Byetta)中比较Exendin-4在犬中的血糖降低作用的图(由在给 定时间获得的各个数值推导出时间0的血糖浓度)。具体实施例方式本专利技术提供了包含艾塞那肽和ω-3脂肪酸的组合物和方法。在另一个实施方 式中，本专利技术提供了包含艾塞那肽和蛋白酶抑制剂的组合物和方法。在另一个实施方式 中，本专利技术提供了包含艾塞那肽和增强剂例如EDTA及其盐例如Na-EDTA的组合物和方 法。在另一个实施方式中，本专利技术提供了包含艾塞那肽和Na-EDTA的组合物和方法。 在另一个实施方式中，本专利技术提供了包含艾塞那肽、ω-3脂肪酸和Na-EDTA的组合物和方法。在另一个实施方式中，本专利技术提供了包含艾塞那肽的口服组合物。在另一个实施 方式中，本专利技术提供了包含艾塞那肽和Na-EDTA的口服组合物。在另一个实施方式中， 本专利技术提供了包含艾塞那肽、ω-3脂肪酸和Na-EDTA的口服组合物。在另一个实施方 式中，本专利技术提供了包含艾塞那肽和Na-EDTA的直肠给药组合物。在另一个实施方式 中，本专利技术提供了包含艾塞那肽、ω-3脂肪酸和Na-EDTA的直肠给药组合物。在一个 实施方式中，本专利技术提供了包含艾塞那肽和ω-3脂肪酸的组合物。如本文(实施例)所 述，此类组合物具有口服施用艾塞那肽的应用性，从而使艾塞那肽以活性形式通过肠道 被吸收入血流中。在另一个实施方式中，艾塞那肽活性成分的专利商品名为Byetta。在另一个实施 方式中，艾塞那肽被命名为AC2993，并且是合成的exendin-4。在另一个实施方式中，艾 塞那肽是39个氨基酸的肽。在另一个实施方式中，艾塞那肽包含氨基酸序列HGEGT FTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSG APPPS (SEQ ID NO 1)。在另一个实施方式 中，艾塞那肽包含SEQ ID NO : 1的氨基酸序列。在另一个实施方式中，艾塞那肽包含 与SEQ ID NO: 1具有至少70%同一性的氨基酸序列。在另一个实施方式中，艾塞那肽 包含与SEQ IDNO : 1具有至少80%同一性的氨基酸序列。在另一个实施方式中，艾塞 那肽包含与SEQ ID NO : 1具有至少90%同一性的氨基酸序列。在另一个实施方式中， 艾塞那肽包含与SEQ I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含艾塞那肽和蛋白酶抑制剂，其中所述组合物是口服药物组合物或直肠给药药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-5-5 61/071,5381.一种组合物，其包含艾塞那肽和蛋白酶抑制剂，其中所述组合物是口服药物组合 物或直肠给药药物组合物。2.如权利要求1所述的组合物，其还包含ω-3脂肪酸。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述ω-3脂肪酸源于鱼油。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述抑制剂是大豆胰蛋白酶抑制剂(SBTI)。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。7.如权利要求1所述的组合物，其还包含增强所述艾塞那肽蛋白质通过肠粘膜屏障吸 收的物质。8.如权利要求7所述的组合物，其中所述物质是EDTA或其盐。9.如权利要求7所述的组合物，其中所述物质是胆汁酸或其碱金属盐。10.如权利要求1所述的组合物，其还包含抑制所述艾塞那肽在受试者胃中消化的包衣。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述包衣是肠溶衣或明胶包衣。12.—种口服或经直肠给予受试者艾塞那肽的方法，从而使大部分所述艾塞那肽在通 过所述受试者的肠粘膜屏障吸收或通过直肠组织吸收后保持其活性，所述方法包括口服 或经直肠给予所述受试者包含所述艾塞那肽的药物组合物。13.如权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物还包含ω-3脂肪酸。14.如权利要求13所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸源于鱼油。15.如权利要求12所述的方法，其中所述药物组合物还包含蛋白酶抑制剂。16.如权利要求15所述的方法，其中所述抑制剂是大豆胰蛋白酶抑制剂(SBTI)。17.如权利要求15所述的方法，其中所述蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。18.如权利要求15所述的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。19.如权利要求12所述的方法，其中所述药物组合物还包含增强所述蛋白质通过肠粘 膜屏障吸收的物质。20.如权利要求19所述的方法，其中所述物质是EDTA或其盐。21.如权利要求19所述的方法，其中所述物质是胆汁酸或其碱金属盐。22.如权利要求12所述的方法，其中所述药物组合物还包含抑制所述艾塞那肽在受试 者胃中消化的包衣。23.如权利要求22所述的方法，其中所述包衣是肠溶衣或明胶包衣。24.一种用于治疗受试者糖尿病的方法，所述方法包括口服或经直肠给予所述受试者 包含艾塞那肽的药物组合物，从而治疗糖尿病。25.如权利要求24所述的方法，其中所述药物组合物还包含ω-3脂肪酸。26.如权利要求25所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸源于鱼油。27.如权利要求24所述的方法，其中所述药物组合物还包含蛋白酶抑制剂。28.如权利要求27所述的方法，其中所述抑制剂是大豆胰蛋白酶抑制剂(SBTI)。29.如权利要求27所述的方法，其中所述蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。30.如权利要求27所述的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。31.如权利要求24所述的方法，其中所述药物组合物还包含增强所述艾塞那肽蛋白质通过肠粘膜屏障吸收的物质。32.如权利要求31所述的方法，其中所述物质是EDTA或其盐。33.如权利要求31所述的方法，其中所述物质是胆汁酸或其碱金属盐。34.如权利要求24所述的方法，其中所述药物组合物还包含抑制所述组合物在受试者 胃中消化的包衣。35.如权利要求34所述的方法，其中所述包衣是肠溶衣或明胶包衣。36.一种用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：米丽娅姆基德隆，
申请(专利权)人：奥拉姆德有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]