新的艾塞那肽类似物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的艾塞那肽类似物及其用途，上述艾塞那肽类似物为缺失艾塞那肽(exenatide)的氨基酸序列的C‑末端的1个至15个氨基酸，并与脂肪酸相接合(conjugation)的艾塞那肽类似物。与以往的艾塞那肽及作为抗糖尿病药物的利拉鲁肽相比较，本发明专利技术呈现出几乎相同水准的抗糖尿效果，并提供可以节约艾塞那肽的制备成本的短长度的艾塞那肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的艾塞那肽类似物及其用途
本专利申请对2014年03月21日向韩国专利厅提出的韩国专利申请第10-2014-0033712号主张优先权，上述专利申请的公开事项作为参照插入于本说明书中。本专利技术涉及新的艾塞那肽类似物及其用途。
技术介绍
艾塞那肽(Exenatide)作为从栖息于美国西南部的毒蜥(Helodermasuspectum)的唾液腺分离的胰高血糖素样肽-1(GLP-1，glucagon-likePeptide-1)的功能性类似物(analog)，被使用为Ⅱ型(TypeⅡ)糖尿病治疗剂。学术名称为“艾塞那肽-4(Exendin-4)”的艾塞那肽作为由39个氨基酸组成的生理活性肽，存在于人的活体内，但与胰高血糖素样肽-1相比，有53％的氨基酸类似，并且，对二肽基肽酶-4(DPP-4，Dipetidylpeptidase-4)之类的分解酶稳定，因此，与胰高血糖素样肽-1相比，体内半衰期比较长。艾塞那肽每天服用两次，早晚就餐之前服用。由于艾塞那肽通过肾脏排出，因此，并不推荐使用于具有严重的肾功能损伤或末期肾疾病的患者。由于艾塞那肽的排泄并不依赖于肝功能，因此，并不与通过肝来代谢的药物具有相互作用。相反，由于艾塞那肽对胃运动(gastricmotility)产生影响，因此，可以与吸收相关地与其他药物产生相互作用。并且，在艾塞那肽的合成过程中，存在需要过量的试剂和材料费用的缺点。并且，由于反应步骤多，需要按各不同的步骤游离中间体，并存在发生同分异构体的可能性，因而并不容易纯化。如上所述，存在需要改善以往艾塞那肽的如下缺点的问题：由于艾塞那肽的短的半衰期而需要一天给药两次，并具有高昂的制备成分。因此，对改善艾塞那肽的稳定性和功效，并节约制备成本的方法的研究对于医药产业领域来说是非常重要的技术。在本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了它们的引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部插入于本说明书作为参照，从而更加明确说明本专利技术所属的
的水平及本专利技术的内容。
技术实现思路
要解决的问题本专利技术人为了改善作为胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likePeptide-1)的功能性类似物来使用于糖尿病治疗剂的艾塞那肽的功效和稳定性、制备方法而付出了努力。结果，研发出了具有与以往的艾塞那肽相同的功效，并对肽分解酶呈现出高的稳定性的短脂肪酸艾塞那肽类似物，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于，提供艾塞那肽类似物。本专利技术的再一目的在于，提供改善、预防或治疗糖尿用药剂学组合物。本专利技术的另一目的在于，提供改善、预防或治疗肥胖用药剂学组合物。本专利技术的还有一目的在于，提供抑制食欲用药剂学组合物。本专利技术的其他目的及优点将通过
技术实现思路
、专利技术要求保护范围及附图来更加明确。解决问题的方案根据本专利技术的一实施方式，本专利技术提供艾塞那肽类似物，在上述艾塞那肽类似物中，缺失艾塞那肽的氨基酸序列的C-末端的1个至15个氨基酸，并与脂肪酸相接合(conjugation)。本专利技术人为了改善作为胰高血糖素样肽-1的功能性类似物来使用于糖尿病治疗剂的艾塞那肽的功效和稳定性、制备方法而付出了努力。结果，研发出了具有与以往的艾塞那肽相同的功效，并对肽分解酶呈现出高的稳定性的短脂肪酸艾塞那肽类似物。上述艾塞那肽作为胰高血糖素样肽-1受体兴奋剂，属于对通过二肽基肽酶-IV(DPP-IV)来迅速分解的胰高血糖素样肽-1进行模仿的类似物(GLP-1metrics)，上述艾塞那肽为不会因二肽基肽酶-IV而迅速分解，并促进糖依赖性胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌、胃排空及食欲，并呈现出产生β细胞保护效果的胰高血糖素样肽-1的效果的药物。在本专利技术的艾塞那肽类似物中，脂肪酸可以与缺失氨基酸的艾塞那肽的多个位置相接合。根据本专利技术的一实例，脂肪酸与缺失氨基酸的艾塞那肽的赖氨酸(Lys)残基、N-末端或C-末端相接合。例如，脂肪酸可以在缺失氨基酸的艾塞那肽的内部序列(internalsequence)中与赖氨酸残基相接合，并可以与缺失氨基酸的艾塞那肽的N-末端或C-末端相接合。更具体地，脂肪酸与缺失氨基酸的艾塞那肽的C-末端相接合。脂肪酸与缺失氨基酸的艾塞那肽相接合的情况既包括直接接合，又包括连接物(Linker)的间接结合。可以使存在于脂肪酸的羧基等官能团和缺失氨基酸的艾塞那肽的官能团(例如，-NH2)发生反应，来形成共价键合，从而形成缺失的艾塞那肽-脂肪酸共轭。根据间接结合方式，在本专利技术所属
中，由通常用作连接物的化合物介导，来形成缺失的艾塞那肽-脂肪酸共轭。利用于本专利技术的连接物可以使用在本专利技术所属
中用作连接物的任何化合物，并可以根据存在于所缺失的艾塞那肽中的官能团的种类来选择适合的连接物。例如，连接物包含碘代乙酸琥珀酰亚胺酯(N-succinimidyliodoacetate)、N-羟基琥珀酰亚胺基溴(N-HydroxysuccinimidylBromoacetate)、m-马来酰亚胺苯甲酰-N-羟基琥珀酰亚胺脂(m-Maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimideester)、m-马来酰亚胺苯甲酰-N-羟基磺基丁二酰亚胺酯(m-Maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimideester)、N-丁酰氧基马来酰亚胺基琥珀酰胺酯(N-Maleimidobutyryloxysuccinamideester)及赖氨酸，但并不局限于此。具体地，在缺失氨基酸的艾塞那肽的C-末端还结合有连接物，上述脂肪酸与结合在上述C-末端的连接物相接合。例如，可在缺失氨基酸的艾塞那肽的C-末端结合有赖氨酸作为连接物，并上述赖氨酸可与脂肪酸相接合。在这种情况下，可以由所追加的上述赖氨酸的-NH2官能团和脂肪酸的羧基发生反应，来形成共轭。根据本专利技术的一实例，在本专利技术中，艾塞那肽包含(i)包含序列表中序列1的氨基酸序列的艾塞那肽或(ii)与上述艾塞那肽呈现出类似的活性，并与序列表中序列1的氨基酸序列呈现出最少80％的序列同源性，具体地，呈现出90％序列同源性，更具体地，呈现出95％的序列同源性的艾塞那肽类似物。更具体地，在本专利技术中，艾塞那肽为包含序列表中序列1的氨基酸序列的艾塞那肽，更具体地，为包含序列表中序列1的氨基酸序列的艾塞那肽。在本专利技术的艾塞那肽类似物中，适合的脂肪酸包含本专利技术所属
公知的多种饱和脂肪酸及不饱和脂肪酸。具体地，适合本专利技术的脂肪酸为具有C3至C36的碳原子数的脂肪酸。例如，适合本专利技术的脂肪酸为选自由丙酸(propionicacid)、丁酸(butyricacid)、戊酸(valericacid)、己酸(caproicacid)、庚酸(enanthicacid)、辛酸(caprylicacid)、壬酸(pelargonicacid)、癸酸(capricacid)、十一酸(undecylicacid)、月桂酸(lauricacid)、十三酸(tridecylicacid)、肉豆蔻酸(myristicacid)、十五酸(pentadecylicacid)、棕榈酸(palmiticacid)、十七烷酸(margaricacid)、硬脂酸(stearicacid)、十九烷酸(nona本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾塞那肽类似物，其特征在于，缺失艾塞那肽的氨基酸序列的C‑末端的1个至15个氨基酸，并与脂肪酸相接合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.21 KR 10-2014-00337121.一种艾塞那肽类似物，其特征在于，缺失艾塞那肽的氨基酸序列的C-末端的1个至15个氨基酸，并与脂肪酸相接合。2.根据权利要求1所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，上述脂肪酸与缺失上述氨基酸的艾塞那肽的赖氨酸残基、N-末端或C-末端相接合。3.根据权利要求2所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，上述脂肪酸与缺失上述氨基酸的艾塞那肽的C-末端相接合。4.根据权利要求3所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，在缺失上述氨基酸的艾塞那肽的C-末端还结合有连接物，上述脂肪酸与结合在上述C-末端的连接物相接合。5.根据权利要求1所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，上述艾塞那肽的氨基酸序列为序列表中的序列1。6.根据权利要求1所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，上述脂肪酸具有C3至C36的碳原子数。7.根据权利要求1所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，上述脂肪酸具有C6至C16的碳原子数。8.根据权利要求6所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，上述脂肪酸为选自由丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十酸、山嵛酸、二十二酸、焦油酸、二十五酸、蜡酸、二十七酸、褐煤酸、二十九酸、蜂花酸、三十一酸、虫漆蜡酸、叶虱酸、三十四酸、三十五酸及三十六酸组成的组中的脂肪酸。9.根据权利要求8所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，上述脂肪酸为辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸或棕榈酸。10.根据权利要求1所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，在上述艾塞那肽类似物中，上述C-末端的1个至10个氨基酸缺失。11.根据权利要求10所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，在上述艾塞那肽类似物中，上述C-末端的4个至10个氨基酸缺失。12.根据权利要求11所述的艾塞那肽类似物，其特征在于，在上述艾塞那肽类似物中，上述C-末端的7个至9个氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：金载一，金山淏，金善明，朴文英，
申请(专利权)人：安尼根有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR