在某些实施方式中，提供了缓解代谢综合征相关的一种或多种症状或紊乱的治疗或预防方法。在各种实施方式中，所述方法包括给予有此需要的对象缓解所述一种或多种症状有效量的GABA受体激动剂。在某些实施方式中，提供了预防或治疗I型糖尿病和相关病理性状态的方法，所述方法包括联用GABA或GABA激动剂与某些其它化合物(例如，对I型糖尿病具有治疗作用的一种或多种抗原(例如，GAD)和/或抗-CD3抗体、抗-CD20抗体、醋酸艾塞那肽和/或胰岛素原治疗剂)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗代谢综合征相关疾病的GABA激动剂和治疗或预防I型糖尿病的GABA组合相关申请的交叉引用本申请要求2010年9月28日提交的USSN61/387, 398和2011年I月14日提交的USSN61/433，089的权益和优先权，二者出于所有目的通过引用全文纳入本文。政府资助的声明本项工作部分受到国立卫生研究院授予的第DK075070号基金的资助。政府对本专利技术享有一定权力。
技术介绍
I型(糖尿病)，或称胰岛素依赖性糖尿病，已知是在人、大鼠和小鼠中自发产生的(Castao 和 Eisenbarth (1990) Ann.Rev.Tmmunol.8:647-679)。主要组织相容性复合物(MHC)II类抗原的某些单倍型相关的I型糖尿病有遗传易感性，所述抗原即是，人中的HLA-DR3、-DR4 和-DQ3.2 (参见，例如 Platz 等.(1981) Diabetologia21:108-115; Todd等.(1987)Nature329:599-604);生物选育大鼠(Bio-Breeding(BB)rat)中的 RTlu(参见，例如 Colle(1990)Clin.1mmunol.&Immunopathol.57:1-9;Parfrey 等.(1989)Crit.Rev.1mmunol.9:45-65)和非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中的H_2g7 (参见，例如Kikutani 和 Makino 刊于 Adv.1mmunol.(Dixon, F.J.编)，第 285-323 页，纽约，纽约(州).:学术出版社(Academic Press, Inc.) 1992)。I型糖尿病的发病机理涉及渐进的胰岛炎性细胞浸润(即，胰腺炎)，包括专门靶向分泌胰岛素的细胞的免疫细胞(参见，例如 Bottazzo 等.(1985) N.Eng.J.Med.313:353-360; Foulis 等.(1991)J.Pathol.165:97-103; Hanenberg 等.(1991) Diabetologia32:126-134)。该病理过程的进展时间并不确定(数月到数年)。全美有超过150万人罹患胰岛素依赖性糖尿病。1921年之前，患上I型糖尿病的人在确诊后预计活不过I年。由于碳水化合物代谢异常，患病的个体深受慢性高血糖症的临床体征之苦(例如，多饮和多尿、体重快速减轻)。随着胰岛素得到纯化和应用，糖尿病患者的期望寿命极大增加。然而，I型糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病，以防止急性发病和降低长期并发症的风险。限制饮食和每日注射胰岛素成为患者的负担，因此会减少(患者的)依从性，并且即使作了治疗，诸如白内障、视网膜病变、青光眼、肾病和循环系统疾病等并发症仍是普遍现象。代谢综合征是以葡萄糖耐受受损、胰岛素敏感性降低、高血压、高脂血症、肥胖和慢性炎症为特征的一组风险因子。炎症被认为涉及其中，因为许多炎性分子，例如IL-6、TNF α和C-反应蛋白(C-reactive protein)会增加。患有代谢疾病的个体对于心血管疾病、心脏病发作、中风、2型糖尿病(T2D)和非酒精性肝病的风险会更高。专利技术概述在某些实施方式中， 提供了缓解代谢综合征相关的一种或多种症状或紊乱的方法。所述方法通常包括给予或促使给予有此需要的哺乳动物缓解所述一种或多种症状有效量的GABA和/或GABA受体激动剂和/或GABA增效剂和/或GABA前药和/或GABA激动剂前药。在某些实施方式中，所述症状或紊乱包括胰岛素抵抗，和/或葡萄糖不耐受，和/或高血压，和/或脂肪肝疾病，和/或巨噬细胞浸润脂肪组织，和/或慢性肾病，和/或肥胖症。在某些实施方式中，提供了减缓或终止哺乳动物从糖尿病前期征兆(pre-diabetic condition),或有II型糖尿病风险的哺乳动物从非糖尿病征兆向II型糖尿病发展的方法。所述方法通常包括给予所述哺乳动物减缓或终止哺乳动物从糖尿病前或非糖尿病征兆发展为II型糖尿病有效量的GABA，和/或GABA受体激动剂，和/或GABA增效剂，和/或GABA前药和/或GABA激动剂前药。还提供了包含GABA，和/或GABA受体激动剂，和/或GABA增效剂，和/或GABA前药和/或GABA激动剂前药受体激动剂的组合物以用于:改善一种或多种代谢综合征相关的症状或紊乱；和/或减缓或终止哺乳动物从糖尿病前期征兆或有II型糖尿病风险的哺乳动物从非糖尿病征兆向II型糖尿病发展。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述组合物包含GABA和/或给予的组合物是GABA。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述GABA激动剂是GABAa-特异性激动剂和/或GABAa优先的和/或GABAb-特异性的和/或GABAb优先的激动剂。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述GABA受体激动剂包括选自下组的化合物:硫喷妥钠、硫戊比妥钠、戊巴比妥钠、司可巴比妥、环己烯巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、咪达唑仑、三唑仑、氯甲西泮、氟他唑仑、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美达西泮、恶唑仑、普拉西泮、托非索泮、利马扎封、劳拉西泮、替马西泮、奥沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯恶唑仑、氟托西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、溴西泮、氟西泮、氯卓酸钾、卤噁唑仑、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑仑、依替唑仑、嗅替唑仑、氯噻西 泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆和艾司佐匹克隆。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述GABA受体激动剂包括选自下组的化合物:蝇蕈醇、THIP/加波沙朵、异去甲槟榔次碱、曲酸胺、GABA、高牛磺酸、高亚牛磺酸、反式-氨基环戊烷-3-羧酸、反式-氨基-4-巴豆酸、β -胍基丙酸、高-β -脯氨酸、4-哌啶甲酸、3_((氨基亚氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ΖΑΡΑ)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。在某些实施方式中，所述GABA受体激动剂不是巴比妥类药物，和/或不是苯二氮卓，和/或不是噻吩并二氮杂草，和/或不是二烷基苯酚。在某些实施方式中，所述化合物(活性剂)不是GABA。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述哺乳动物是诊断为肥胖症或前期肥胖症或具有肥胖症风险的哺乳动物。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述哺乳动物是诊断为糖尿病或糖尿病前期的哺乳动物。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述哺乳动物是诊断为患有II型糖尿病或具有II型糖尿病风险的哺乳动物。在某些实施方式中，所述哺乳动物是人或非人哺乳动物。在某些实施方式中，所述化合物不是GABAb受体的激动剂。在某些实施方式中，所述化合物不是GABAa受体的激动剂。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述哺乳动物不是诊断患有或具有选自下组的一种或多种病症风险的哺乳动物:睡眠障碍或失眠、CNS紊乱(例如，脊柱痉挛状态中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃肠动力障碍(例如，肠易激综合征)、用促胃肠动力药和/或止咳剂治疗的对象、治疗呕吐的对象、诊断为患有或具有自身免疫疾病风险(例如，类风湿性关节炎)的对象、诊断为患有或具有神经生理性或神经精神性疾病风险的对象、患有或本文档来自技高网...
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·考夫曼，田季德，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
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