双环纤维蛋白原拮抗剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 某些式（Ⅰ）化合物是血小板凝集抑制剂，其中Ａ↑［１］是ＮＨ或ＣＨ↓［２］；Ｒ是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、苄基或羧基保护基；Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［０－６］烷基、或Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［６］是４－脒基－Ａｒ－Ｎ（ＣＨ↓［３］）ＣＯ、４－脒基－Ａｒ－ＣＯＮＨ、［［２－（４－哌啶基）乙基］甲氨基］羰基、（４，４′－联哌啶－１－基）羰基、［４－（２－氨基乙基）哌啶－１－基］羰基、［［［３－（４－哌啶基］丙基］甲氨基］羰基、１－［４－（４－吡啶基）哌嗪基］羰基、［［２－［（２－氨基）吡啶－４－基］乙基］甲氨基］羰基、［［２－（４－哌啶基）乙基］羰基］氨基、［［２－（４－哌啶基）乙基］羰基］氨基、［［２－（１－哌嗪基）乙基］甲氨基］羰基、或［［（１，２，３，４－四氢－７－异喹啉基］氨基］羰基；并且Ｘ是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、三氟烷基、Ｎ（Ｒ′）↓［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＣＯＮ（Ｒ′）↓［２］、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抑制血小板凝集的新的双环化合物、含有这些化合物的药物组合物和这些化合物的使用方法。
技术介绍
据信血小板凝集主要是由纤维蛋白原受体、或者GPIIb-IIIa血小板受体配合物介导的，该配合物是粘结受体中的一种，被称作氧基哌吲哚。已经发现氧基哌吲哚受体的天然配体往往是含有Arg-Gly-Asp序列的蛋白。VolWillebrand因子和纤维蛋白原被认为是GPIIb-IIIa受体的天然配体，在其主要结构中具有Arg-Gly-Asp(单一字母氨基酸编码为RGD)序列。这些蛋白质的功能在于，它们能够在邻近的血小板上与GPIIb-IIIa受体结合和交联，因此影响血小板的凝集。粘连蛋白、vitronectin和糖蛋白G是含有RGD的蛋白，已表明该蛋白与GPIIb-IIIa结合。在血浆中已经发现了粘连蛋白，并且发现其作为胞内基质中的结构蛋白。该结构蛋白与GPIIb-IIIa的结合可以引起血小板粘连，因此损伤血管壁。在WO 89/05150(PCT US88/04403)中公开了与vitronectin结合并且含有RGD序列的直链和环状肽。EP 0275748公开了与GPIIb-IIIa受体结合并且抑制血小板凝集的直链四肽或六肽和环状六肽至八肽。在EP-A 0341915中报道了其他直链和环状肽，所公开的内容引入本文作为参考。但是，与这些抑制剂的结构类似的肽常常在例如药物释放、代谢稳定性和选择性方法上存在问题。在EP-A 0372486、EP-A 0381033和EP-A 0478363中公开了不是由天然氨基酸序列构成的纤维蛋白原受体抑制剂。WO 92/07568(PCT/US91/08166)公开了纤维蛋白原受体拮抗剂，它通过形成单环七元环结构模拟RGD序列中的γ-反转构型。但是，仍然需要新的纤维蛋白原受体拮抗剂(例如GPIIb-IIIa蛋白抑制剂)，该拮抗剂具有体内和体外作用，而不具有氨基酸序列的肽骨架结构。本专利技术公开了新的双环化合物，包括苯并吖庚因类和苯并二吖庚因类化合物，它们是GPIIb-IIIa受体抑制剂，并且抑制血小板凝集。某些5-苯基-1，4-苯并二吖庚因类化合物是已知的中枢神经系统作用药物，并且已经用作抗焦虑药。参见Sternbach，L.H.，J.Med.Chem.，22，2(1979)。本专利技术还公开了某些5-苯基-1，4-苯并二吖庚因类化合物拮抗缩胆囊素的作用。参见Friedinger，Med.Res.Rev.，9，271(1989)。在WO 93/08174(PCT/US92/08788)、WO 93/00095(PCT/US92/05463)和口WO 94/14776(PCT/US93/12436)中公开了某些具有纤维蛋白原拮抗活性的双环化合物。专利技术概述本专利技术一方面是下文所公开的抑制血小板凝集的化合物。本专利技术还涉及抑制血小板凝集或血块形成的药物组合物，该组合物含有本专利技术化合物和可药用载体。本专利技术还包括下文所述化合物在制备抑制血小板凝集的药物中的应用。另一方面，本专利技术提供了抑制纤维蛋白溶解治疗或血管成形术后哺乳动物的静脉或动脉再闭合的方法，该方法包括内服有效量的本专利技术化合物。本专利技术还涉及治疗中风、短时局部缺血发作或心肌梗塞的方法。专利技术详述尽管不受任何特定的作用机理限制，据信本专利技术化合物抑制纤维蛋白原与血小板结合纤维蛋白原受体GPIIb-IIIa的结合，并且可以借助假定的RGD结合位点的拮抗作用与其他粘合蛋白相互作用。本专利技术化合物为式(I)所包括 其中A1是NH或CH2。R是H、C1-6烷基、苄基或羧基保护基。优选R是H。R3是H、C1-6烷基、C3-6链烯基、Ar-C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、或Het-C0-6烷基。尤其是R3可以是氢、甲基、异丙基、正丁基、异戊基、2，2-二甲基丁基、苄基、苯乙基、苯戊基、2-噻吩基乙基、或环己基乙基。R6是4-脒基-Ar-N(CH3)CO、4-脒基-Ar-CONH、甲氨基]羰基、(4，4’-联哌啶-1-基)羰基、羰基、丙基]甲氨基]羰基、1-羰基、乙基]甲氨基]羰基、羰基]氨基、羰基]氨基、甲氨基]羰基、羰基]氨基、或氨基]羰基。X是H、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟烷基、N(R’)2、CO2R’、CON(R’)2、OH、F、Cl、Br或I。优选X为H。本专利技术还包括可药用加成盐、配合物或本专利技术化合物的前药。前药被认为是共价结合的载体，该载体在体内释放出式(I)活性母体药物。在一个小组中，A1是NH并且形成优选在8位被取代的1，4-苯并二吖庚因，R6是乙基]甲氨基]羰基、甲氨基]羰基或甲氨基]羰基。优选R6为甲氨基]羰基。在另一个小组中，A1是NH并且形成优选在7位被取代的1，4-苯并二吖庚因，R6是(4，4’-联哌啶-1-基)羰基、甲氨基]羰基、羰基、丙基]甲氨基]羰基、1-羰基或氨基]羰基。优选R6为(4，4’-联哌啶-1-基)羰基。在另一个小组中，A1是CH2并且形成优选在7或8位被取代的2-苯并吖庚因，R6是(4，4’-联哌啶-1-基)羰基、甲氨基]羰基、羰基]氨基、羰基]甲氨基、羰基]氨基或甲氨基]羰基。优选的本专利技术化合物是 和 其中，如果X是H，R3不是苯乙基或者，仅仅对于(III)而言，R3不是环己基乙基。其中X是H并且R3是苯乙基或环己基乙基的这些化合物在WO 94/14776中已有描述，并且不是本专利技术的一部分。本专利技术的一般化合物包括(R，S)-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-8-甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸；(R，S)-2，3，4，5-四氢-4-异戊基-3-氧代-8-甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸；(R，S)-8-甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸；(R，S)-8-氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸；(R，S)-7-羰基]-4--2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸；(R，S)-7-羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸；(R，S)-7-氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸；(R，S)-7-羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸；(R，S)-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-(2-苯乙基)-7-甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸；(R，S)-2-丁基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-7-甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸；2-苄基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-7-甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸酯；2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-(5-苯戊基)-7-甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸酯；(R，S)-7-甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-异丙基-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸；(R，S)-2，3，4，5-四氢-2-异丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下列的化合物及其可药用盐：（Ｒ，Ｓ）－２，３，４，５－四氢－４－甲基－３－氧代－８－［［［２－（４－哌啶基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－１，４－苯并二吖庚因－２－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－２，３，４，５－四氢－４－异戊基－３－氧代－８－［［［２－（４－哌啶基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－１，４－苯并二吖庚因－２－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－８－［［［４－（氨基亚氨基甲基）－３－氟苯基］甲氨基］羰基］－２，３，４，５－四氢－３－氧代－４－（２－苯乙基）－１Ｈ－１，４－苯并二吖庚因－２－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－８－［［［１，２，３，４－四氢－７－异喹啉基］氨基］羰基］－２，３，４，５－四氢－３－氧代－４－（２－苯乙基）－１Ｈ－１，４－苯并二吖庚因－２－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－７－［［［１，２，３，４－四氢－７－异喹啉基］氨基］羰基］－２，３，４，５－四氢－３－氧代－４－（２－苯乙基）－１Ｈ－１，４－苯并二吖庚因－２－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－２，３，４，５－四氢－３－氧代－２－（２－苯乙基）－７－［［［２－（１－哌嗪基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－２－苯并吖庚因－４－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－２－丁基－２，３，４，５－四氢－３－氧代－７－［［［２－（哌啶－４－基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－２－苯并吖庚因－４－乙酸；２－苄基－２，３，４，５－四氢－３－氧代－７－［［［２－（哌啶－４－基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－２－苯并吖庚因－４－乙酸酯；２，３，４，５－四氢－３－氧代－２－（５－苯戊基）－７－［［［２－（哌啶－４－基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－２－苯并吖庚因－４－乙酸酯；（Ｒ，Ｓ）－７－［［［４－（氨基亚氨基甲基）苯基］甲氨基］羰基］－２，３，４，５－四氢－２－异丙基－３－氧代－１Ｈ－２－苯并吖庚因－４－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－２，３，４，５－四氢－２－异丙基－３－氧代－７－［［［２－（４－哌啶基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－２－苯并吖庚因－４－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－２，３，４，５－四氢－２－异戊基－３－氧代－７－［［［２－（４－哌啶基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－２－苯并吖庚因－４－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－２－（３，３－二甲基丁基）－２，３，４，５－四氢－３－氧代－７－［［［２－（４－哌啶基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－２－苯并吖庚因－４－乙酸；（Ｒ，Ｓ）－２－环己基－２，３，４，５－四氢－３－氧代－７－［［［２－（４－哌啶基）乙基］甲氨基］羰基］－１Ｈ－２－苯并...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：WE邦迪奈尔，JF卡拉汉，WF哈夫曼，RM基南，TWF顾，KA纽兰达，JM沙曼伦，IN乌辛斯卡斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]