口服赋形剂组合物制造技术

本发明专利技术揭示了一种口服的药物赋形剂组合物，含有约０．０５至约２０％的水溶性粘膜粘着剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及口服药物赋形剂组合物。
技术介绍
咳嗽反射是一种去除肺和气管中分泌物的重要机制。通常，这些分泌物由粘膜纤毛的摆动自动排除。但是，当这种机制缺损或因为例如过量分泌而无力排除时，咳嗽就变成去除分泌物的主要方式。咳嗽反射由机械感受器受到刺激而引发，受迷走神经(X)、舌咽神经(IX)和喉上神经中通向脑干咳嗽中枢的传入途径控制。咳嗽可能由以下物质引起，例如下呼吸道中的异物、灰尘、粘液、碎屑、气体和烟。对鼻、窦、咽、耳、胃、心包或膈中感觉神经的剌激也会引起咳嗽。但是在上述许多情况中，慢性或阵发性咳嗽可能消耗体力并使人疲倦，尤其是当它干扰睡眠时。含有有效止咳药的如片剂、锭剂、糖浆、溶液、悬浮剂之类的口服止咳制剂，已被长期用于咳嗽的症状缓解。最常见的这类制剂中含有作为有效止咳药的右美沙芬(dextromethorphan)(或其氢溴酸盐)和可待因(codeine)(或其硫酸盐)。这些治疗方法，包括在许多其它方法中，在Drug Evaluations，6th Ed.，第21章(美国医学会(American Medical Associatio)，1986中有充分的描述。通常，止咳糖浆和咽喉痛的药物是易流动的液体或触变凝胶。治疗咳嗽的现有技术的凝胶制剂的实例包括在此引证的美国专利4,427,681中所述的那些，其中使用了一种悬浮剂(Avicel/RR-591，由FMC公司供应)使制剂具有触变特性，使其非常粘稠，并需要特殊的装置或在通过调剂管口倒出时施加适当的剪切力。但是，由于这些糖浆和药物中有效成份的作用特点，本申请者发现具有一种含有如聚(环氧乙烷)之类粘膜粘着剂的组合物将是十分理想的，这种粘着剂具有在咽喉和粘膜表面涂布并与之粘着的特殊物理特性，并因而可保持有效成份与受刺激部位更密切的接触。不受理论所限制，本申请者相信这些组合物能为粘膜表面提供保护并由此治疗或缓解与咽喉炎(“咽喉痛”)相关的刺激、疼痛和不适，以及与食管炎相关的粘膜刺激。含有这些药用和医用粘着剂的现有技术组合物包括U.S.4,816,262,U.S.4,837,111，WO91-07173和英国专利申请GB2,189,995中所述的渗透性剂型；U.S.4,764,368中所述的口含药物剂型；U.S.4,335,028中所述的治疗普通粉刺的外用组合物；U.S.4,902,514中所述的给予治疗心血管症状的尼伐地平(nilvadipine)所用的剂型；U.S.4,649,043和日本公开特许86-69338中所述的用于口腔的药物；防止放射治疗病人感染的chorhexidine凝胶；U.S.5,023,088中所述的多剂量给药系统；U.S.4,404,183和EP277092中所述的缓释片剂；U.S.4,690,82中所述的控制胃肠通过时间的含水或油的口服胶囊；加拿大专利2000697所述的低熔点可模制药物赋形剂。所以，本专利技术目的之一是提供可涂布并粘着在咽喉之类粘膜上的赋形剂组合物。本专利技术的另一目的是提供可治疗与咽喉炎和食管炎相关的刺激、疼痛和不适的组合物。本专利技术的再一目的是提供这样的赋形剂组合物，当它与某种有效的药物共用时，能够使有效成份与口腔粘膜保持更密切的接触。下文将使本专利技术的上述及其它目的更为明确。专利技术概述本专利技术涉及口服药物赋形剂组合物。具体地说，本专利技术涉及含水的口服赋形剂组合物，其中包含约0.05至20％水溶性粘膜粘着剂，所述组合物的粘着强度(用剥离力测定)为约0.5至约10牛顿·秒，粘合性约为1.0至约10N，粘弹性系数约0.20至约30达因/cm2，力阻抗约0.15至0.6(测定频率为1至10Hz)。这些组合物可以具有牛顿型流动或非牛顿型流动性。在剪切速度为1至200/秒之间时，牛顿型组合物的粘度约为3至100cPs，非牛顿型组合物的粘度约为100至3000cPs。本专利技术还涉及固体可溶性口服药物粘膜粘着赋形剂组合物，其中包含约0.05至20％水溶性粘膜粘着聚合物，该粘着剂选自聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、羟乙基乙基纤维素、羟基乙基纤维素和脱乙酰几丁质以及它们的混合物。这些组合物最好含有约0.02％至5.00％(w/v)分散剂，该分散剂最好是羧甲基纤维素钠，最好还含有一种或多种药物有效成份，最好是止咳/感冒有效成份，其含量约为0.01％至50％。本文中的百分比和比值均按重量计算，所有测试均在37℃进行，除非另作说明。详细说明本文中“粘膜粘着”是指这样的现象，即当某种天然或合成的生物粘着剂涂敷于粘膜上皮时与粘膜层粘着，通常产生新的界面(CRC Critical Reviews inTher.Drug Carrier Vol.5第1期(1988)PP.21)。通常，粘膜粘着可通过物理或化学过程或上述两者来获得。在此引证的J.Controlled Release Vol.2(1982)PP.257和J.Controlled Release Vol.18(1992)pp.249中对这种机制有所描述。“粘弹性”现象在此指物质在应力下表现出既象液体又象固体的特性的现象。根据剪切应力的作用，粘弹性物质可以同时表现得既象液体又象固体。由粘性模量来控制液体特性，而由弹性模量来控制固体特性。一旦剪切应力撤消，粘弹性物质趋向于恢复其本来的形状。恢复到其原来形状的程度取决于弹性成份。力阻抗被定义为弹性模量与复数模量之比。本文所述聚合物的粘弹性系数约0.01至100达因/cm2，0.1至50达因/cm2更好，0.20至30达因/cm2最好，弹性系数为0.01至50达因/cm2，0.03至30达因/cm2最好，弹性最好，1至10Hz频率范围内测得的力阻抗约0.15至0.6，0.3至0.6更好，0.4至0.6最好。“粘度”在此指剪切应力(τ，达因/cm2)与剪切速度(γ，秒-1)之比。本专利技术组合物可以具有牛顿型流动性或非牛顿型流动性，后者更佳。如果剪切应力随剪切速度呈线性增加，则该物质具有牛顿型流动性。牛顿型流动性组合物的最佳粘度范围为3至200cPs，最好为50至100cPs。如果剪切应力不随剪切速度呈线性变化，则该物质具有非牛顿型流动性。因此非牛顿型流动的物质在不同剪切速度时具有不同的粘度值。剪切速度在1至200/秒之间时，非牛顿型流动性组合物的最佳粘度范围约100至3000cPsn-1，最好为400至1000cPsn-1。在此所述的流变学测定的流动性和振荡测试采用Carri-Med CSL 100型Controlled Stress Rheometer，它具有一个4cm，2"锥/板和双同心测试系统。流变学的详细信息和定义可在在此引证的“Remingtons PharmaceuticalSciences”(Alfonso G.Gennaro编)PP.331；“Physical Pharmacy”(AlfredMartin编)pp.435和“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”(LeonLachmann等编)pp.123中找到。在此所用的粘膜粘着剂的粘着强度(用粘着的功量度)通常约为0.5至10牛顿·秒，为1至8牛顿·秒更好，3至7牛顿·秒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含水的口服药物粘膜粘着性赋形剂组合物，其特征在于，含有０．０５至２０％水溶性粘膜粘着性聚合物，其中所述的组合物具有０．５至１０牛顿.秒的粘着强度（用剥离力测定），粘合性为１．０至１０牛顿，粘弹性系数为０．２０至３０达因／ｃｍ２，在１至１０Ｈｚ频率间测得的力阻抗为０．１５至０．６。２．根据权利要求１所述的药物赋形剂组合物，其特征在于，还含有０．０２％ｗ／ｖ至５％ｗ／ｖ羧甲基纤维素钠，其中所述的粘膜粘着性聚合物选自聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素和脱乙酰几丁质，最好，所述的粘膜粘着剂是分子量２０００至１０，０００，０００的聚环氧乙烷，且其含量为０．０１至２０％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NN辛格，AM卡雷拉，RL史密斯，
申请(专利权)人：普罗克特和甘保尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]