＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸加成盐是有效的抗细小核糖核酸病毒剂，其中：Ｔｈｉ是噻二唑基或是由烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、１，１－二氟乙基、卤素、烷基、环烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代的噻二唑基；Ｙ是３－９个碳原子的亚烷基桥；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地选自氢、卤素、烷基、链烯基、氨基、烷硫基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、二烷氨基烷基、烷氨基烷基、氨基烷基、二氟甲基、氟甲基或氰基；Ｒ↓［３］是烷氧基羰基、苯基、烷基四唑基或选自下述的杂环基：苯并＊唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、二氢咪唑基、＊唑基、噻唑基、＊二唑基、吡唑基、异＊唑基、异噻唑基、呋喃基、三唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、或取代的苯基、或取代的杂环基、其中取代基是下述基团：烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、呋喃基、噻吩基或氟代烷基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
噻二唑类以及它们作为抗细小核糖核酸病毒剂的应用专利技术背景专利
本专利技术涉及新的杂环基取代的苯氧基烷基噻二唑类，它们的制备方法，和涉及它们作为抗细小核糖核酸病毒剂的应用方法。 专利技术概述已经发现式I化合物是有效的抗细小核糖核酸病毒剂。相应地，本专利技术涉及下式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐：其中：Thi是噻二唑基或是由烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、卤素、烷基、环烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代的噻二唑基；Y是3-9个碳原子的亚烷基桥；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、链烯基、氨基、烷硫基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、二烷氨基烷基、烷氨基烷基、氨基烷基、二氟甲基、三氟甲基或氰基；R3是烷氧基羰基、苯基、烷基四唑基或选自下述的杂环基：苯并噁唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、二氢咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、三唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或取代的苯基或取代的杂环基，其中取代基是烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、呋喃基、噻吩基和氟代烷基。本专利技术还涉及抗细小核糖核酸病毒的组合物，它含有抗细小核糖核酸病毒有效量的式I化合物和适当的载体或稀释剂，还涉及用它们抗细-->小核糖核酸病毒的方法，包括对哺乳动物宿主细小核糖核酸病毒感染的系统处理。 优选实施方案的详述式I化合物可用作抗细小核糖核酸病毒剂，下面作进一步的描述。烷基和烷氧基是指脂肪族基团，包括1-5个碳原子的支链基团，这些基团的烷基部分包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；环烷基是指由3-7个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基和环己基所说明；卤素是指溴、氯、碘或氟。杂环基或Het表示5-6元碳基杂环基团，具有1至大约4个氮原子和/或1个氧原子或硫原子，条件是在杂环上不能有两个氧原子或硫原子是相邻的。这些基团的实例包括呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基(pyrazyl)、咪唑基、噻唑基、四唑基、噻吩基、吡啶基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、嘧啶基等。杂环是指相应的化合物。除非另有说明，术语杂环基包括所述杂环的所有已知异构基团，例如噻二唑基包括1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、和1，2，4-噻二唑-3-基；噻唑基包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基，以及杂环基的其它已知的变种。这里命名的杂环基团的任一异构体是预料之中的。这些杂环基可通过任一可利用的氮或碳原子连接，例如四唑基可理解为5-四唑基或通过四唑基环上的任一可利用的氮原子连接的四唑基；呋喃基包括通过任一可利用的碳原子连接的呋喃基，等等。这些异构体的制备是已知的，并且在医药或有机化学领域的范围内是已知的。某些杂环可能有互变异构体，所述的化合物是指包含了每一种和所有的互变异构体，而没有清楚地描述每种互变异构体的形式。例如，吡啶酮(pyridinone)和它的互变异构体羟基吡啶可理解为相同的部分。因为本专利技术化合物的杂环部分可以是羟基取代的，因此，可以理解的是这些羟基取代的杂环包括了相应的互变异构体。在使用术语羟基烷基和烷氧基烷基时，可以理解的是羟基和烷氧基基团可以出现在烷基的任一可用位置上。因此，羟基烷基和烷氧基烷基包括，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、-->2-羟基异丙基、2-，3-，4-，和5-羟基戊基等；烷氧基是指它们相应的烷基醚。在使用术语羟基烷氧基时，可以理解的是羟基基团可以出现在烷氧基的任一可用位置而不是在C-1(挛位)位置上。这些羟基烷氧基包括，例如2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基异丙氧基和5-羟基戊氧基等；亚烷基是指1-约5个碳原子的直链或支链的二价烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，4-(2-甲基)亚丁基等。亚烷基还可以包括链烯基或炔基链。卤素是指通常的卤原子氟、氯、溴和碘。这里所用的术语卤代烷基是指卤素取代的烷基，卤代烷基是有一个或一个以上的相同或不同的卤素取代氢原子的卤代烷基，如氟烷基、氯氟烷基、溴氯烷基、溴氟烷基、溴烷基、碘烷基和氯烷基等。卤代烷基的实例包括一氯二氟甲基、1-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二氯乙基、2-氯-1，1，1，2-四氟乙基、溴乙基等。这里所用的术语氟代烷基是指卤代烷基的优选亚组，是指氟代的或全氟取代的烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，2，3-四氟丁基，等。其中R3是含氮杂环基的式I化合物有足够的碱性以形成酸加成盐，本专利技术化合物可以游离碱和酸加成盐两种形式使用，这两种形式都在本专利技术的范围内。在一些情况下，酸加成盐是更常用的形式，而实际上使用盐的形式时从来是以使用的碱形式来计量的。可以用来制备酸加成盐的酸优选包括在它们与游离碱结合时能生成药用可接受的盐的那些酸，所谓药用可接受的盐就是这些盐的阴离子在此盐的药用剂量范围内对动物机体相对来说是无害的，因此，游离碱固有的有益性能不会被此阴离子引起的副作用所破坏。适当的酸加成盐的实例包括氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、酸式硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基磺酸盐、环己基氨基磺酸盐，等等。另外，在本专利技术范围内的其它药用可接受的盐是由其它无机酸和有机酸衍生得到的。碱性化合物的酸加成盐可由下述方法制备：把游离碱溶于含有适当酸的含水醇溶液中，蒸发溶液分离出盐，或者使游离碱与酸在-->有机溶剂中反应，在此情况下用第二种有机溶剂沉淀使盐直接分离，或者浓缩溶液或用其它几种已知方法中的任意一种分离。虽然碱性化合物的药用可接受的酸加成盐是优选的，但是所有的酸加成盐都在本专利技术的范围之内。所有的酸加成盐可用作游离碱的来源，即使特定的盐本身仅用作中间产物，例如，当成盐的目的仅仅是为了纯化或鉴别，或是用作以离子交换的方法制备药用可接受的盐的中间体。本专利技术化合物的结构由合成的模式，元素分析，以及红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱和质谱确认。反应历程以及产品的鉴别和均一性用薄层色谱(TLC)或气液色谱(GLC)或控制有机化学反应的其它本领域所接受的方法评价。正如本文所述，无相互作用的溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、苯或任何其它不参加反应的溶剂。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术化合物是在惰性气氛下于无水溶剂中进行的。在制备实施例中所用的某些试剂是用缩写表示的：三苯膦(TPP)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，除非另有说明醚是乙醚。式I化合物可以用几种不同的方法制备。正如U.S.P5,242,924所述，式I化合物可通过使适当的羟基-Y-噻二唑与适当的R1-R2-R3-苯酚反应而制备，此文被本申请引用作为参考。正如U.S.P4,942,241所述，式I化合物可通过使适当的R1-R2-R3-苯酚与适当的卤代-Y-噻二唑反应而制备。此文被本申请引用作为参考。式I化合物也可以在合成的最后阶段通过噻二唑基(Thi)部分的进一步本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物或其药学上可接受的盐： 式Ⅰ ＊＊＊ 其中： Ｔｈｉ是噻二唑基或是由烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、１，１－二氟乙基、卤素、烷基、环烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代的噻二唑基； Ｙ是３－９个碳原子的亚烷基桥； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地选自氢、卤素、烷基、链烯基、氨基、烷硫基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、二烷氨基烷基、烷氨基烷基、氨基烷基、二氟甲基、三氟甲基或氰基； Ｒ↓［３］是烷氧基羰基、烷基四唑基、苯基或选自下述的杂环基：苯并＊唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、二氢咪唑基、＊唑基、噻唑基、＊二唑基、吡唑基、异＊唑基、异噻唑基、呋喃基、三唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或取代的苯基或取代的杂环基，其中取代基是下述基团：烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、呋喃基、噻吩基和氟代烷基。
【技术特征摘要】
US 1994-5-13 08/242,5291.下式化合物或其药学上可接受的盐：其中：Thi是噻二唑基或是由烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、卤素、烷基、环烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代的噻二唑基；Y是3-9个碳原子的亚烷基桥；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、链烯基、氨基、烷硫基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、二烷氨基烷基、烷氨基烷基、氨基烷基、二氟甲基、三氟甲基或氰基；R3是烷氧基羰基、烷基四唑基、苯基或选自下述的杂环基：苯并噁唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、二氢咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、三唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或取代的苯基或取代的杂环基，其中取代基是下述基团：烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、呋喃基、噻吩基和氟代烷基。2.按照权利要求1的化合物，其中Y是3至大约5个碳原子的直链烃基链。3.按照权利要求2的化合物，其中R3是取代或未取代的噁二唑基或四唑基。4.按照权利要求3的化合物，其中R3选自下述基团：5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑基、5-氟甲基-1，2，4-噁二唑基、5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑基和2-甲基-5-四唑基。5.按照权利要求4的化合物，其中R1和R2是在3和5位上且R1和R2各自独立的是氢、甲基、氯、氟或氰基。6.按照权利要求5的化合物，其中R1和R2...
【专利技术属性】
技术研发人员：DJ阿达斯，TR贝利，GD戴安纳，TJ尼茨，
申请(专利权)人：圣诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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