本发明专利技术涉及一类式（Ｉ）的苯基－异戊二烯基衍生物，以及它们用于治疗认识、神经变性或神经元疾病或病症（例如阿尔茨海默病或帕金森病）的用途。本发明专利技术还涉及包含所述苯基－异戊二烯基衍生物的药物组合物。另外，本发明专利技术涉及用于医学用途，特别是用于治疗和／或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的式（Ｉ）的化合物，以及涉及化合物在制备用于治疗和／或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类式(I)的苯基-异戊二烯基衍生物，以及它们用于治疗认知、神经 变性或神经元疾病或病症(例如阿尔茨海默病或帕金森病)的用途。本专利技术还涉及包含所 述苯基-异戊二烯基衍生物的药物组合物。另外，本专利技术涉及所述化合物在制备用于治疗 和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的药物中的用途。
技术介绍
糖原合酶激酶3(GSK_3)是一种使多种靶蛋白(诸如酶或转录因子)磷酸化 的由α和β同工型组成的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。GSK_3i3在细胞过程，诸如蛋 白质合成的引发、细胞增殖、细胞凋亡或胚胎发育的各种信号传导通道中起到重要的 调节作用(Discovery anddevelopment of GSK3 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes，Wagman 等人，Curr. Pharm. Des. 2004 ;10 (10) :1105-37)。这些调节途 径中的许多调节途径的异常与人类疾病有关，所述人类疾病诸如帕金森病(GSK_3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrainprecursors increases differentiation into dopamine neurons, Castelo-Branco 等人，J Cell Sci. 2004Nov 15 ；117(Pt 24) :5731-7)、阿尔茨海默病、II型糖尿病、双相性精神障碍、由表达GSK3 同系物的单细胞寄生虫引起的疾病(Pharmacological inhibitors of glycogen synthasekinases 3, Maijer L ·入，Trends Pharmacol. Sci. 2004 ；25 (9) 471-80)) 由朊病毒诱导的神经变性(Prion peptide induces neuronal cell deaththrough a pathway involving glycogen synthase kinase 3, Perez M.等人，Biochem. J.2003 ； 372 (Pt 1) 129-36)。GSK-3参与其中的一个重要的调节过程是Wnt途径。Wnts是一类富含半胱氨酸且 发生糖基化的蛋白质，其在诸如细胞生长分化、迁移和命运的不同过程中起到活化剂的作 用(The ffnts,Miller JR,GenomeBiol. 2002 ；3(1) :REVIEWS3001)。这个途径的一种关键的 蛋白质是β-连环蛋白，其移位到细胞核并在Wnt与不同基因的受体结合时激活不同基因。 包括APC (腺瘤性结肠息肉)和轴蛋白以及其它蛋白质在内的多蛋白复合物促进GSK-3在 β-连环蛋白的氨基末端结构域的几个位置磷酸化(phosphorilates) β-连环蛋白。这一 事件引起泛素对被磷酸化的β-连环蛋白的结合及其随后在蛋白酶体中的降解。阿尔茨海默病(AD)是一种以在神经炎斑的核中存在β -淀粉状蛋白淀积物以及 在AD患者的脑中存在有异常神经纤维缠结为特征的神经变性病症。淀粉状β-蛋白(Αβ) 由两个淀粉状β蛋白前体(ΑβΡΡ)的内切蛋白水解裂解形成，所述淀粉状β蛋白前体是 一种大的I型跨膜蛋白。被称为β-分泌酶的蛋白酶在Αβ结构域的氨基末端裂解A β ΡΡ， 生成可溶性A β PP和膜锚定的羧基末端片段(CTF)。然后，被称为Y-分泌酶的第二种分泌 酶在跨膜区内裁切CTF以形成Αβ，形成的Αβ被从细胞分泌出来。鉴定能够预防或减少这 一事件的化合物已经变成研究AD治疗的一个重要目标。还有其它疾病已经牵涉脑中β淀粉状蛋白淀积物的存在。一些实例是MCI (轻 度认知损伤)、唐氏综合征、伴随Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑血管出血(Hereditary Cerebral Hemmorhage with Amyloidosisof the Dutch—Type)、Hi定iWi^I、胃个生 痴呆(包括血管和变性来源的混合型痴呆、与帕金森病有关的痴呆、与进行性核上性麻痹 有关的痴呆、与皮质基底变性有关的痴呆)、以及弥散型莱维小体型阿尔茨海默病(参见出 版物 US20040132782)。BACE(β位点Aβ PP裂解酶)是一种具有β -分泌酶活性的天冬氨酰基蛋白酶。 BACE是一种I型膜内在蛋白质，在其腔内结构域中具有典型的天冬氨酰基蛋白酶基序。 BACE特异性地使A β PP在Met-Asp位置水解，酸性的ρΗ是其最适条件。BACE在脑中高度 表达，且与CTF的胞内位置和A β产生共位。BACE已经变成用于开发阿尔茨海默病的治疗 用化合物的主要靶标。存在有若干因素来提高BACE的表达和活性。诸如H2O2或HNE (4_羟基壬烯醛，是 一种多不饱和脂肪酸的醛式最终产物)的氧化剂和氧化产物表现出提高神经元细胞和非 神经元细胞中的胞内Αβ水平和分泌的Αβ水平(Paola等人，2000 ；Misonou等人，2001 ； Frederikse等人，1996)。已经进行了许多研究来确定支持Aβ超量产生的细胞机理。在 2002年，Tamagno等人，(Oxidative Stress Increases Expression andActivity of BACE in NT2 Neurons, 2002, Neurobiol. Dis. , 10,279-288)证明了氧化应激诱导 BACE 蛋白水平 和活性，且这一事件是由氧化产物HNE介导的。根据这一研究，NT2细胞暴露于氧化剂下不 影响ΑβΡΡ表达。这些试剂对Αβ的影响涉及通过BACEl基因的转录增量调节提高BACE 1 的表达(Oxidative stress potentiates BACEl gene expressionand A β generation， Tong 等人，2004，J. Neural. Transm.，112(3) :455_69)。鉴定能够阻止氧化剂的作用的化合物已经成为当前的阿尔茨海默病研究中的重 要目标。在这些化合物中，脱氢表雄酮(DHEA)及其在CNS中的作用已经由Tamagno等人 进行了石if究(Dehydroepiandrosteronereduces expression and activity of BACE in NT2 neurons exposed tooxidative stress，Tamagno 等人，2003，Neurobiol. Dis.，14， 291-301)。DHEA是一种起到作雄激素和雌激素前体作用的肾上腺类固醇，是在神经系统中 从甾醇合成的(Balieu 1981)。已知DHEA改善CNS中的多种功能活性，包括在不同的动物 模型中提高记忆和学习(Vall6e等人，2001)并且产生对抗兴奋性氨基酸和A β神经毒性的 保护。在这项研究中，已经证明了用DHEA预处理能够降低由氧化剂(诸如Asc/Fe和H2O2/ Fe)在NT2神经元中诱导的BACE的表达、蛋白水平和活性。这种保护似乎是由于类固醇的 抗氧化性质，本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ｉ）的化合物，及其盐，优选任何可药用的盐，溶剂合物和前体药物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｍ是选自０，１，２，３，４和５的整数； Ｒ↓［１］选自－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［４］，－ＣＨＯ和－ＣＯＮＨ－Ｒ↓［５］， 其中Ｒ↓［４］选自氢，－ＣＨ↓［２］－Ｐｈ，－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［３］， 且Ｒ↓［５］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基， Ｒ↓［２］选自氢，苯基，苄基，－ＣＯＲ↓［６］和－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［３］， 其中Ｒ↓［６］选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基， Ｒ↓［３］选自－ＣＨ↓［３］和＊＊＊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：哈维尔洛佩兹欧格拉，皮拉尔穆诺兹鲁伊斯，黛安娜阿隆索戈蒂洛，米格尔梅迪纳帕蒂拉，埃丝特加西亚帕勒梅洛，安娜马丁内斯基尔，安娜卡斯特罗莫瑞拉，
申请(专利权)人：诺西拉有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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