本发明专利技术提供一种能够以与顺铂类制剂不同的方式结合于ＤＮＡ的新型的铂（ＩＩ）双核配位化合物、该化合物的制造方法以及含有该化合物作为有效成分的抗癌剂。上述化合物是下述式（Ｉ）所示的四氮杂茂交联铂配位化合物，这里，Ａ是可以具有取代基的四氮杂茂，Ｂ是无机或有机的阴离子，ｍ和ｎ是对应于铂配合物离子的电荷数和阴离子的电荷数而决定的整数。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及四氮杂茂(tetrazolato)交联型的钼配位化合物、该钼配位化合物的 制造方法及其利用。其中，本申请主张2008年1月16日提出的日本专利申请第2008-007357号的优 先权，该申请的全部内容在本说明书中引用作为参照。
技术介绍
顺钼(cis-diamminedichloroplatinum(II))是2个氯化物离子基团和2个氨 合物基团顺式配位得到的钼(II)单核配合物，作为最有效的抗癌剂之一，在化学疗法 中广泛应用。另外，作为顺钼疗法中对副作用或者癌细胞耐性的对策，临床上利用卡钼 (Carboplatin)、奈达钼(Nedaplatin)和奥沙利钼(Oxaliplatin)的顺钼类似物。可以认为在顺钼的作用机制和体内代谢路径中，该配合物参与与细胞内的DNA链 形成1，2-链内交联从而使DNA链产生明显的变形(非专利文献1)。认为具有类似于顺钼 的结构的上述钼制剂也以相同的方式结合于DNA。另一方面，期望开发出具有与这些现有的钼制剂不同的药剂特性(profile)的钼 制剂。作为一个有效手段，可以考虑设计与现有的顺钼类制剂在作用机制和体内代谢路径 方面不同的钼配位化合物。例如，期待利用由于与顺钼分子结构大幅不同而能够以与顺钼 不同的方式结合于DNA的钼配合物(例如钼多核配合物)，实现与顺钼类钼制剂不同的药剂 特性。作为涉及这种技术的现有技术文献，可以列举专利文献1和非专利文献2、3。专利文献1 国际公开第96/16068号小册子非专利文献 1 Jamieson, E. R. and Lipperd, S. J. “ Structure, Recognition, and Processing of Cisplatin-DNA Adducts Chem. Rev. ,1999,99,2467-2498.非专利文献2 :Kasparkova，J. ；Zehnulova, J. ；Farrell,N. ；and Brabec，V. 〃 DNA interstrand cross-links of the novel antitumor trinuclearplatinum complex BBR3464. Conformation, recognition by high mobilitygroup domain proteins, and nucleotide excision repair. “ J Biol Chem 2002,277, (50)，48076—48086.非专禾O 文献 3 Komeda, S. ；Lutz, Μ. ；Spek, A. L. ；Chikuma, Μ. ；andReedijk, J. New antitumor-active azole-bridged dinuclear platinum(II)complexes synthesis, characterization, crystal structures, and cytotoxicstudies. Inorg Chem 2000,39, (19),4230-4236.
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供能够以与顺钼类制剂不同的方式结合于DNA的新型的钼双核配位化合物和含有该化合物作为有效成分的抗癌剂。本专利技术的其它目的在于提供 这样的配位化合物的制造方法。 根据本专利技术，可以提供下述式(I)所示的钼配位化合物。这里，A是可以具有取代基的四氮杂茂，B是有机或无机的阴离子，m和η是对应于 钼配位部分(方括号内的配离子)的电荷数和阴离子的电荷数而决定的整数。其中，在本说明书中，“四氮杂茂”通常指IH-四唑类化合物(C5位具有取代基或 者不具有取代基的IH-四唑)的脱质子化(m位的质子脱离)而得到的阴离子。即，表示 IH-四唑类化合物的m位的质子脱离而得到的阴离子。上述式(I)所示的化合物，根据A与构成配位中心的两个钼(II)离子的交联方 式，大致区分为构成A的四唑环的m和N2分别与两个钼离子配位的m，N2-交联结构的钼 配位化合物、和该四唑环的N2和N3分别与两个钼离子配位的N2，N3-交联结构的钼配位化 合物。这里公开的化合物的一个优选方式为N2，N3-交联结构的钼配位化合物。这样的交 联结构的钼配位化合物作为抗癌剂和其它药剂的有效成分更有用(例如，发挥更高的细胞 毒性)。其中，特别优选式(I)中的A是不具有取代基的四氮杂茂的N2，N3-交联钼配位化 合物。根据本专利技术，还可以提供上述式(I)中的A是具有取代基(即，与四唑环的5位C 结合的取代基)的四氮杂茂的N2，N3-交联钼配位化合物。该取代基可以是直链状、支链状 或环状的任一种，该取代基中可以进一步具有取代基。例如，可以是选自碳原子数为1 6 的烃基、-CH2COCT以及-CH2COORx (这里，Rx是碳原子数为1 4的烷基)中的任一种。这 样的具有取代基的N2，N3-交联钼配位化合物容易得到高纯度的物质，因而优选。另外，这里公开的任一种钼配位化合物，能够以顺钼在病理学上的利用方式为基 准而利用。例如，可以将上述钼配位化合物的至少一种用作抗癌剂的有效成分之一。此时， 上述式(I)中的B优选为药理学上可接受的阴离子。根据本专利技术，上述式(I)所示的钼配位化合物优选通过下述制造方法制得，该制 造方法包括使下述式(II)所示的化合物与具有取代基或不具有取代基的IH-四唑类化合 物以1 1 1 1.2的摩尔比反应的工序。在该工序中，生成m，N2-交联钼配位化合物 和N2，N3-交联钼配位化合物的混合物时，根据本专利技术，从该混合物中所含的上述2种化合 物的任一种中分离另一种，从而对上述化合物中的至少一种进行精制。3 3 H H N N\\ PtHO\ /OH /\\\ N N3 3H H/ I I /|\Br 上述制造方法的一种优选方式中，在从上述混合物分离上述化合物的至少一种的 工序中，利用使用高氯酸盐水溶液作为移动相的反相色谱法。另外，该水溶液中的高氯酸盐 优选为高氯酸锂。附图说明图1是例1中得到的混合物的1H-NMR谱。图2是例3中得到的5-H-N1，N2的1H-NMR谱。图3是例3中得到的5-H-N2，N3的1H-NMR谱。图4是例4中得到的混合物的1H-NMR谱。图5是例3中得到的5-H-N1，N2的质谱。图6是例3中得到的5-H-N2，N3的质谱。图7是例5中得到的5-甲基-N2，N3的质谱。图8是例6中得到的5-乙酸乙酯-N2，N3的质谱。图9是例7中得到的5-乙酸酯-N2，N3的质谱。图10是例8中得到的5-苯基-N2，N3的质谱。图11是利用X射线解析得到的上述5-甲基的结晶结构。图12是利用X射线解析得到的上述5-乙酸酯的结晶结构。具体实施例方式以下，说明本专利技术的优选实施方式。其中，本说明书中特别提及的事项(例如化合 物的合成方法和分离精制方法)以外的事项、且是本专利技术的实施所必需的事项(例如调制 将钼化合物作为有效成分的抗癌剂(药剂组合物)的一般事项)，本领域技术人员可以基于 有机化学、无机化学、药学、医学、病理学、卫生学等领域中的现有技术的设计事项把握。本 专利技术可以基于本说明书中公开的内容和本领域的技术常识实施。这本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下述式（Ⅰ）所示铂配位化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ａ是具有取代基或不具有取代基的四氮杂茂，Ｂ是有机或无机的阴离子，ｍ和ｎ是对应于铂配位部分的电荷数和所述Ｂ的电荷数而决定的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2008-1-16 2008-007357一种下述式(I)所示铂配位化合物，式中，A是具有取代基或不具有取代基的四氮杂茂，B是有机或无机的阴离子，m和n是对应于铂配位部分的电荷数和所述B的电荷数而决定的整数。FPA00001183208500011.tif2.如权利要求1所述的钼配位化合物，其特征在于所述钼配位部分具有构成所述A的四唑环的2位和3位的N分别配位于两个钼离子的 Ν2, Ν3-交联结构。3.如权利要求2所述的钼配位化合物，其特征在于 所述A是不具有取代基的四氮杂茂。4.如权利要求2所述的钼配位化合物，其特征在于所述A是具有取代基的四氮杂茂，该取代基是选自碳原子数为1 6的烃 基、-CH2COCT和-CH2COORx中的任一种，这里，Rx是碳原子数为1 4的烷基。5.—...
【专利技术属性】
技术研发人员：米田诚治，千熊正彦，
申请(专利权)人：天真堂制药株式会社，株式会社益力多本社，
类型：发明
国别省市：JP
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