一种离子液体催化的环合反应方法技术

本发明专利技术涉及沙坦类药物的合成方法，特别涉及一种离子液体催化的环合反应方法，可用于沙坦类药物的合成，其特征在于离子液体催化了联苯腈与叠氮化物的环合反应用来制备联苯四氮唑中间体，缩短了反应时间，提高了反应效率。本发明专利技术属于药物化学和有机化学的领域，本发明专利技术收率较高，成本低，对环境污染小，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种沙坦类药物的合成方法，具体指制备联苯四氮唑。离子液体的加入充当了相转移催化的作用的，从而提高了反应的速度。该专利技术具有反应时间短，效率高等优点，适用于沙坦类药物的合成，主要涉及沙坦类药物中间体联苯四氮唑的制备。 本专利技术可用于缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦药物关键中间体联苯四氮唑的制备，反应通式为HN 、^NaN3/Et3N*HCIILsR为缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦相应的取代基。本专利技术涉及，其特征在于离子液体催化联苯腈叠氮化物和盐酸盐在芳香烃溶剂中反应制备沙坦类药物的联苯四氮唑中间体；催化为联苯腈的0. 1% 10% mol ;叠氮化物和盐酸盐用量均在1 3倍摩尔当量联苯前体与剂用量腈之间选择；反应温度为80140°C ;反应时间10 30hNaN3/Et3N*HCIILs催化剂选自离子液体(1) (3)中一种(1)R卜…Rn:x_(2)(3)n=1~12X=CI, Br,BF4, PF6 上式中1^，1 2，1 3，1 4为离子液体(1)、(2)中阳离子的四个取代基，选用碳数在1 14的烷烃或芳烃；离子液体(3)中碳数n取值为1 12 ;X为离子液体(1) (3)的阴离子，选自Cl、Br、I、BF4、PF6中的一种。具体实施例方式本专利技术用以下实施例说明，但本专利技术并不限于下述实施例，在不脱离前后所述宗旨的范围下，变化实施都包含在本专利技术的技术范围内。 实施例1 实施方法将联苯腈(la) :74mmol，干燥的叠氮化钠222mmo1，干燥的三乙胺盐酸盐222mmo1，四丁基溴化铵1. 5mmol，二甲苯100mL，加入到250mL反应瓶中，升高温度并控制在108t:，反应20h后停止反应。取样分析，转化率约95%，收率为86%。 实施例2 同实施例1，所用催化剂为四苯基溴化铵，其他不变，得转化率为80%，收率约72%。 实施例3 同实施例l，所用催化剂为十二烷基三苯基碘化铵，其他不变，得转化率为76%，收率为65%。 实施例4 同实施例l，所用催化剂为1-甲基-3-丁基咪唑氯盐，其他不变，得转化率为86%，收率为70%。 实施例5 同实施例l，所用催化剂为1-甲基-3-十二烷基咪唑四氟硼酸盐，其他不变，得转化率为84%，收率为64% 实施例6 同实施例1 ，所用催化剂为四苯基溴化辚，其他条件不变，得到转化率86 % ，收率为67%。 实施例7 同实施例1 ，所用催化剂为四丁基氯化辚，其他条件不变，得到转化率88 % ，收率为68%。 实施例8 同实施例l，所用催化剂为十二烷基三苯基碘化辚，其他条件不变，得到转化率84%，收率为64%。 实施例9 同实施例l，反应时间为30h，其他条件不变，得转化率为99%，收率为90%。 实施例10 同实施例l，反应时间为10h，其他条件不变，得转化率为69%，收率为65%。 实施例11 同实施例l，所用反应温度为IO(TC，其他条件不变，得转化率为58%，收率为48%。 实施例12 同实施例l，所用反应温度为14(TC，其他条件不变，得转化率为99^，收率为580%。 实施例13 同实施例l，所用的干燥叠氮化锂为222mmol，其他条件不变，得转化率为88%，收率为75%。 实施例14 同实施例1 ，所用的干燥叠氮化镁为222mmol ，其他条件不变，得转化率为85 % ，收率为77%。 实施例15 同实施例l，所用的干燥三甲胺盐酸盐为222mmol，其他条件不变，得转化率为90%，收率为85%。 实施例16 同实施例l，所用的干燥三乙胺盐酸盐为74mmol，其他条件不变，得转化率为70%，收率为65%。 实施例17 同实施例l，所用的干燥叠氮化钠为74mmol，其他条件不变，得转化率为65%，收率为60%。 实施例18 同实施例1 ，所用溶剂为甲苯，其他条件不变，得转化率为85% ，收率为69% 。 实施例19<formula>formula see original document page 6</formula> 同实施例1 ，所用的联苯腈为(lb)，其他条件不变，得转化率为86 % ，收率为80 % 。 实施例20<formula>formula see original document page 6</formula> 同实施例1 ，所用的联苯腈为(lc)，其他条件不变，得转化率为76% ，收率为71 % 。 实施例21<formula>formula see original document page 7</formula> 同实施例1 ，所用的联苯腈为(Id)，其他条件不变，得转化率为84% ，收率为75% 。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种离子液体催化的环合反应方法，其特征在于离子液体催化联苯腈与叠氮化物和盐酸盐在芳香烃溶剂中反应制备沙坦类药物的联苯四氮唑中间体；催化剂用量为联苯腈的０．１％～１０％ｍｏｌ；叠氮化物和盐酸盐用量均在１～３倍摩尔当量联苯腈之间选择；反应温度为８０～１４０℃；反应时间为１０～３０ｈ；其中催化剂选自离子液体（１）～（３）中一种：　　＊＊＊　　上式中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］为离子液体（１）、（２）中阳离子的四个取代基，选用碳数在１～１４的烷烃或芳烃；离子液体（３）中碳数ｎ取值为１～１２；Ｘ为离子液体（１）～（３）的阴离子，选自Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＢＦ↓［４］、ＰＦ↓［６］中的一种。

【技术特征摘要】
一种离子液体催化的环合反应方法，其特征在于离子液体催化联苯腈与叠氮化物和盐酸盐在芳香烃溶剂中反应制备沙坦类药物的联苯四氮唑中间体；催化剂用量为联苯腈的0.1％～10％mol；叠氮化物和盐酸盐用量均在1～3倍摩尔当量联苯腈之间选择；反应温度为80～140℃；反应时间为10～30h；其中催化剂选自离子液体(1)～(3)中一种上式中R1，R2，R3，R4为离子液体(1)、(2)中阳离子的四个取代基，选用碳数在1～14的烷烃或芳烃；离子液体(3)中碳数n取值为1～12；X为离子液体(1)～(3)的阴离子，选自Cl、Br、I、BF4、PF6中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张锁江，王金泉，闫瑞一，孙剑，刁琰琰，杨普，张凯，刘欣，李源，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]