用于治疗疾病的磺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（１）的化合物和制备这些衍生物的方法，包含这些衍生物的组合物和这些衍生物的用途。根据本发明专利技术的化合物可用于治疗很多的疾病、障碍和身体不适，特别是炎性、变应性和呼吸系疾病、病症和身体不适。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以下通式的β2激动剂 其中R1、R2、n和Q1具有下示的意义，和涉及制备这些衍生物的方法，包含这些衍生物的组合物和这些衍生物的用途。
技术介绍
肾上腺素受体为大的G-蛋白偶联受体超家族的成员。肾上腺素受体亚家族本身分成α和β亚家族，且β亚家族由至少3个受体亚型β1、β2和β3所组成。这些受体在哺乳动物的各种系统和器官的组织中显现不同的表达模式。β2肾上腺素能(β2)受体主要在平滑肌细胞(例如血管、支气管、子宫或肠平滑肌)中表达，而β3肾上腺素能受体主要在脂肪组织中表达(因此β3激动剂可能能够用于肥胖症和糖尿病的治疗)且β1肾上腺素能受体主要在心脏组织中表达(因此β1激动剂主要地用作心脏兴奋剂)。气道疾病的病理生理学和治疗已广泛地综述于文献(参考文献参见Barnes，P.J.Chest，1997，1112，第17S-26S页和Bryan，S.A.等人，Expert Opinion on investigational drugs，2000，91，第25-42页)且因此仅简单概述将包括在本文中以提供一些背景信息。糖皮质激素、抗白三烯、茶碱、cromones、抗胆碱能药和β2激动剂构成目前用于治疗变应性和非变应性气道疾病例如气喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的药物类别。这些疾病的治疗方针包括短效和长效吸入β2激动剂两者。短效、迅速起效的β2激动剂用于″援救″支气管扩大，而长效形式提供持续减轻和作为维持治疗使用。支气管扩大是经由表达于气道平滑肌细胞上的β2肾上腺素受体的激动作用介导的，其导致松弛且因此支气管扩大。因此，作为功能拮抗剂，β2激动剂可防止和逆转所有引起支气管收缩的物质的作用，所述物质包括白三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、缓激肽、前列腺素、组胺和内皮素。因为β2受体如此广泛地分布在气道中，所以β2激动剂也可影响在气喘中起作用的其它类型细胞。例如，已报道β2激动剂可稳定肥大细胞。对释放引起支气管收缩的物质的抑制作用可为β2激动剂如何阻断由变应原、运动和冷空气诱发的支气管收缩。此外，β2激动剂抑制人类气道中的胆碱能神经传递，其会造成减少的胆碱能-反射的支气管收缩。除这些气道外，也已确立β2肾上腺素受体也在其它器官和组织中表达且因此β2激动剂，例如本专利技术中所描述的那些，可具有治疗其它疾病例如(但不限于)神经系统疾病、早产、充血性心力衰竭、抑郁、炎性和变应性皮肤病、牛皮癣、增生性皮肤病、青光眼和其中有降低胃酸性的优点的身体不适，特别是在胃和消化性溃疡的用途。然而，很多的β2激动剂由于它们的低选择性或因高全身暴露引起的和经由主要对在气道外面表达的β2肾上腺素受体的作用介导的不利副作用(肌肉震颤、心动快速、心悸、不安)而在使用方面受到限制。因此需要此类的改良药剂。因此，仍需要具有适当药理学特性(例如在效力、药物动力学或作用持续时间方面)的新型β2激动剂。就此而论，本专利技术涉及新型β2激动剂。各种的磺酰胺衍生物已被揭示。例如，WO 02066250公开了用作β3激动剂的下式化合物，其选择性优于β2 其中m可为2，R1可为H，OH或NR5SO2R5(R5为H或C1-C6烷基)，Z可为一条键，R2可为H或C1-C6烷基，R4可为C1-C6烷基，B可为苯基，Y为C1-C6烷基且A可为苯基。WO 02/000622公开了下式的选择性β3激动剂 其中R1可为经羟基和烷基磺酰氨基取代的苯基，X1可为一条键，R2可为氢，R3为氢或羟烷基，X2可为CH2，X3为一条键、O或NH及R4为环基。其它的磺酰胺衍生物也作为β3激动剂公开在US5,776,983中，它们更明确为下式 其中R1可为CH3，R2可为OH，R6可为H，R3可为H或烷基，R4可为H，烷基，R5可为H，R5′可为C(O)NR6R6′，其中R6和R6′可为H或低级烷基。然而，上述磺酰胺衍生物没有一个已显示β2激动剂活性和药理学特性，使它们能够作为治疗β2-介导的疾病和/或身体不适(特别是过敏性和非过敏性的气道疾病或其它疾病例如先前所列举的那些)的有效药物使用。
技术实现思路
本专利技术涉及一种通式(1)的化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位或对位，R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，n为0、1或2且Q1为选自下列的基团 和基团*-NR8-Q2-A，其中p为1或2，Q2为任选被OH取代的C1-C4亚烷基，R8为H或C1-C4烷基且A为任选地被OH取代的吡啶基，任选地被OH取代的C3-C7环烷基，或基团 其中R3、R4、R5、R6和R7为相同或不同的且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、卤代基、CN、CF3、OCF3、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被1到3个选自OR9、卤代基和C1-C4烷基的基团取代的苯基，其中R9和R10为相同或不同的且选自H或C1-C4烷基和*表示与羰基的连接点；其中基团Q1至少被一个羟基取代；或，如果适当，它们的药物上可接受的盐和/或其异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变体。式(1)的化合物为β2受体的激动剂，其因显示优异的效力而特别可用于治疗β2-介导的疾病和/或身体不适，特别是当经由吸入途径给予时。在上述通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亚烷基表示包含1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团。如果它们具有取代基或作为其它基团的取代基出现，例如在O-(C1-C4)烷基，S-(C1-C4)烷基等等中，此也适用。适当的(C1-C4)烷基的例子为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基......。适当的(C1-C4)烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基......。C3-C7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的C3-C7环烷基被OH取代。最后，卤代基表示一种选自氟、氯、溴和碘，特别是氟或氯的卤原子。在下列中，在苯基上例如在下列结构中的自由键， 表示苯基可以在间或对位被取代。式(1)的化合物 可使用常规步骤例如通过下列说明性方法制备，其中R1、R2、Q1和n如前述式(1)化合物的定义，除非另有规定。式(1)的酰胺衍生物可通过偶合式(2)的酸或其盐 与式NHR8-Q2-A(3)， 的胺而制备。通常偶合以过量的所述胺作为酸受体，用常规偶合剂(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基碳化二亚胺)，任选地在催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)存在下，和任选地在叔胺碱(例如N-甲基吗啉，三乙胺或二异丙基乙胺)存在下进行。反应可在适当的溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，及在10℃和40℃之间的温度(室温)下进行1-24小时之一段时间。所述胺(3)、(3′)或(3″)为商品或可通过本领域技术人员已知的常规方法(例如还原、氧化、烷基化、过渡金属-介导的偶合，保护、去保护等等......)从商品原料制备。式(2)的酸可依照任何本领域技术人员熟知的从酯制备酸的方法，从对应的式(4)的酯制备 其中Ra为适当的酸保护基，优选(C1-C4)烷基，其包括(但不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（１）的化合物，＊＊＊（１）其中（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（＝Ｏ）Ｑ↑［１］基团在间位或对位位置，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，ｎ为０，１或２和Ｑ↑［１］选自下列的基团：　 　＊＊＊和基团＊－ＮＲ↑［８］－Ｑ↑［２］－Ａ，其中ｐ为１或２，Ｑ↑［２］为任选被一个羟基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基，Ｒ↑［８］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和Ａ为任选地被ＯＨ取代的吡啶基，任选地被ＯＨ取代的Ｃ↓［３］－Ｃ ↓［７］环烷基，或基团＊＊＊其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］为相同或不同且选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＯＲ↑［９］、ＳＲ↑［９］、卤代基、ＣＮ、ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］、ＣＯＯＲ↑［ ９］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＮＨＣＯＲ↑［１０］和任选被１到３个选自ＯＲ↑［９］、卤代基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的苯基，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］为相 同或不同且选自Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和＊表示与羰基的连接点；其中基团Ｑ↑［１］至少被一个羟基取代；或，如果适当的，它们的药物上可接受的盐和／或其异构体、互变异构体，溶剂化物或同位素变体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2004-1-22 04290169.4;GB 2004-3-22 0406387.1;US 1.一种通式(1)的化合物， 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位或对位位置，R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，n为0，1或2和Q1选自下列的基团 和基团*-NR8-Q2-A，其中p为1或2，Q2为任选被一个羟基取代的C1-C4亚烷基，R8为H或C1-C4烷基和A为任选地被OH取代的吡啶基，任选地被OH取代的C3-C7环烷基，或基团 其中R3、R4、R5，R6和R7为相同或不同且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、卤代基、CN、CF3，OCF3、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被1到3个选自OR9、卤代基和C1-C4烷基取代的苯基，其中R9和R10为相同或不同且选自H或C1-C4烷基和*表示与羰基的连接点；其中基团Q1至少被一个羟基取代；或，如果适当的，它们的药物上可接受的盐和/或其异构体、互变异构体，溶剂化物或同位素变体。2.根据权利要求1的化合物，其中Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3和A为被一个羟基取代的萘基。3.根据权利要求1的化合物，其中Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3和A为基团 其中R3、R4、R5、R6和R7之一为OH而其他为相同或不同且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、卤代基、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10，NHCOR10，其条件为R3到R7的至少2个等于H；其中R9和R10为相同或不同且选自H或C1-C4烷基。4.根据权利要求3的化合物，其中Q1为基团*-NR-Q2-A而A为基团 其中R3、R4、R5、R6和R7之一为OH而其他为相同或不同且选自H、OH、CH3、OCH2-CH3、SCH3、卤代基、CF3、OCF3，其条件为R3到R7的至少2个等于H。5.根据权利要求1的化合物，其中Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3而A为基团 其中R3、R4、R5、R6和R7之一为被OH取代的苯基而其他为H。6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中Q2为-CH2-、(CH2)2-、(CH2)2-、-(CH2)3-、(C(CH3)2)-(CH2)4-或(CH(CH2OH))-。7.根据权利要求6的化合物，其中Q2为-CH2-。8.根据权利要求1的化合物，其中Q1为 ，其中R3、R4、R5和R6之一为OH而其他为H。9.根据权利要求1的化合物，其中Q1为 ，其中R3、R4、R5和R6之一为OH而其他为H。10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R1为H或C1-C4烷基和R2为C1-C4烷基。11.根据权利要求10的化合物，其中R1为H或CH3和R2为CH3。12.如权利要求11的化合物，其中n为1。13.一种如权利要求1至12中任一项的化合物的(R，R)-立体异构体。14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位位置。15.根据权利要求1的化合物，其选自2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)乙酰胺；N-[(4′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-氯-2-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-羟基-3，5-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2-羟基-1-萘基)甲基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羟基-2-萘基)甲基]乙酰胺；N-[(4′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(3′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺；N-(3，5-二氯-2-羟基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羟基-1-萘基)甲基]-N-甲基乙酰胺；N-[(2′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[4-(4-羟基苯基)丁基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]乙酰胺；N-(2-氨-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，5-二氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2，3-二氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(4-羟基-1-萘基)甲基]乙酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲基]乙酰胺；N-(2-氯-4-羟基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；N-(3-氟-5-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；N-[(2′-羟基联苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[(3′-羟基联苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-羟基-2，6-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(7-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(5-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD布朗，ME邦纳吉，PA格罗索普，K詹姆斯，CAL雷恩，RA鲁斯外特，IB莫西斯，DA普莱斯，NM汤姆森，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]