透明双氯芬酸钠的水溶液以及它的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了溶解在脂肪酸二烷醇酰胺和水混合溶剂中的双氯芬酸钠的透明水溶液；包括上述透明水溶液和溶于溶剂中的高级不饱和脂族醇在内的、具有优异经皮吸收性的抗炎止痛组合物；以及包含敷剂基质和加至基质中的透明水溶液、聚丁烯和明胶在内的自粘式敷剂。双氯芬酸钠透明水溶液中双氯芬酸钠与脂肪酸二烷醇酰胺与水的优选配比介于附图１中由点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ和Ｆ连接成的六边形区域内。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及双氯芬酸钠的清亮水溶液和使用该溶液的药物组合物。具体而言，本专利技术涉及双氯芬酸钠稳定溶解于其中并可用于提供含水药物制剂及类似物的透明水溶液；涉及其特征在于改善澄清水溶液经皮吸收但不损失双氯芬酸钠溶解性的药物组合物；还涉及采用了上述水溶液并且可经皮吸收的和具有足够粘合力的自粘式敷剂(cataplasm)。
技术介绍
双氯芬酸钠是具有优异抗炎止痛功效的非甾类药物，并且与具有类似药效的消炎痛一样成为应用极广泛的药物之一。双氯芬酸钠至今仅以单位剂型的口服制剂和栓剂供应或在市场上销售。口服给药时的非甾类抗炎止痛药，例如双氯芬酸钠和消炎痛都会产生已知的剂量依赖性的、例如胃肠道问题的副作用。尤其是，即使需给药的炎性部位只是例如关节或关节周围区域的局部部位时，口服制剂或栓剂的给药却仍需在除炎性部位外的多个部分增加药物浓度以使作用靶位内的药物浓度达到有效量。这就造成了非甾类抗炎止痛药的大剂量给药以及由此引起的例如上述副作用的相关症状。因此现已进行了有关非甾类抗炎止痛药局部用剂型的研制和开发。对于那些具有相对较高亲脂性的物质，例如消炎痛和酮洛芬，它们的局部透皮制剂(例如外用液体制剂、软膏剂和硬膏剂)业已提供并上市。但就双氯芬酸钠而言，其现有状况是，由于存在不能稳定溶解于基质中的缺陷，该药没有可得到的实际可接受的透皮制剂。具体而言，双氯芬酸钠本身在水中的溶解度约是1.5％重量(下文中简写为“％”)，但当加入各种基质组分以制得该药的外用药物制剂时，却极易产生结晶。因此，现状是没有适用于制备药物制剂的确实可得到的的双氯芬酸钠溶液形式。作为将双氯芬酸钠溶解在溶液中的一种方法，现有技术采用了例如乙醇或异丙醇的低级醇来溶解双氯芬酸钠以及进一步将所得溶液用于制备药物制剂的方法。然而，低级醇因其强挥发性而暴露出对有效单位剂型造成限制的缺陷以及对皮肤产生的刺激性，并可因此认为这些低级醇不适于制备药物产品。据此希望开发出使双氯芬酸钠甚至在加入制备单位剂型所需的基质组分后仍能够稳定溶解于水但不依赖于低级醇的方法。本专利技术描述考虑到双氯芬酸钠在含有基质组分的水中存在稳定溶解的困难，本专利技术首先进行了通过在油性组分中溶解双氯芬酸钠来制备单位剂型的尝试。事实上，消炎痛、酮洛芬及类似物都因不溶于水而被溶解在例如薄荷油的油性组分中后再制成药物制剂。虽然经过上述努力，但发现作为离子型物质的双氯芬酸钠在油性组分中溶解度很低。在进一步筛选适于双氯芬酸钠用溶剂的过程中，幸运地发现作为油性组分不能单独溶解双氯芬酸钠的椰脂酸二乙醇酰胺在与水形成混合液后能够溶解高浓度的双氯芬酸钠并保持稳定，此外，所得双氯芬酸钠水溶液是一种无色、澄清、均匀的水溶液。同时还发现，向该水溶液中加入高级不饱和脂族醇可以改善双氯芬酸钠的经皮吸收，同时所得混合物仍然保持是无色、澄清、均匀、凝胶状的、即使加入丙烯酸钠和山梨糖醇、常规外用制剂基质组分都不会出现双氯芬酸钠沉淀的水溶液。本专利技术是基于上述发现完成的，且本专利技术目的之一是提供包含双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺(dialkylolamide)和水的双氯芬酸钠透明水溶液。本专利技术的另一目的是提供一种表现出双氯芬酸钠高效经皮吸收的抗炎止痛药物组合物，该组合物包括上述透明水溶液和高级不饱和脂族醇。本专利技术的另一目的是提供一种通过将上述透明水溶液与敷剂基质进行混合并进一步加入聚丁烯和明胶而得到的自粘式敷剂。附图简述附附图说明图1表示在由双氯芬酸钠、脂肪酸二烷基醇酰胺(椰脂酸二乙醇酰胺)和水组成的体系中透明水溶液有效范围的图示，其中各点代表点A(0,0,100)、点B(1.8,0,98.2)、点C(8,8,84)、点D(10,20,70)、点E(10,40,50)h和点F(0,20,80)。完成本专利技术的最佳方式本专利技术的首要内容(此后称为“第一专利技术”)中，提供了含有双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水的透明双氯芬酸钠水溶液。为制备该透明水溶液，需要将双氯芬酸钠直接加至脂肪酸二烷醇酰胺和水的混合液中。脂肪酸二烷醇酰胺是由脂肪酸与二烷醇胺缩合得到的化合物。脂肪酸部分的例子包括椰油脂肪酸、棕榈籽油(kernel oil)脂肪酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、月桂酸、油酸、亚油酸、异硬脂酸、癸酸和辛酸。被缩合的二烷醇胺部分的例子包括二(低级烷醇)胺，例如二乙醇胺和二异丙醇胺。这些脂肪酸二烷醇酰胺可以单独或结合使用。适用于本专利技术该方面所述透明水溶液的优选脂肪酸二烷醇酰胺例如可以是椰油脂酸二乙醇酰胺、棕榈籽脂肪酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、亚油酸二乙醇酰胺、和异硬脂酸二乙醇酰胺。其中，更优选椰油脂肪酸二乙醇酰胺。如果本专利技术体系仅仅由双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水组成，那么，当这些组分分别介于特定比例范围内时，能够轻易预制到一种完全透明的双氯芬酸钠水溶液。具体而言，根据本文下述实施例将了解到当各组分比例位于三元相图中的由点A(0,0,100)、点B(1.8,0,98.2)、点C(8,8,84)、点D(10,20,70)、点E(10,40,50)和点F(0,20,80)连接而成的六边形区域内时，可以有效形成该水溶液。此外，在双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水的体系中进一步加入增溶剂时将可能使该双氯芬酸钠透明水溶液有效形成区域扩大。为实现上述目的所用的增溶剂例可以包括低级醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇和聚乙二醇；和非离子表面活性剂，例如丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧化亚乙基氢化蓖麻油、聚氧化亚乙基烷基醚和泊洛沙姆。在不妨碍双氯芬酸钠作为药物应用的限度内，可使用所需比例的上述增溶剂。由上述所得的双氯芬酸钠透明水溶液适宜用作各种含双氯芬酸钠药物的制剂，例如外用制剂。该双氯芬酸钠透明水溶液不仅具有澄清的外观，并且还表现出优异的穿透皮肤的双氯芬酸钠经皮吸收性，该经皮吸收应归功于它的溶解性。现已发现，即使该水溶液含有未完全溶解形式的双氯芬酸钠而忽略其外观问题不计，它仍然能够产生源于经皮吸收的优异作用功效，这应归因于残余双氯芬酸钠仍然完全溶于脂肪酸二烷醇酰胺和水的体系中，并完成了双氯芬酸钠经皮吸收的过程。采用上述双氯芬酸钠透明水溶液的可得到的药物例如可以是外用制剂，例如洗剂、乳液、混悬液、软膏剂、凝胶软膏剂、凝胶膏霜剂、膏霜剂、糊剂和泥敷剂；口服液体制剂；和栓剂。这些制剂中通常采用的载体和添加剂也可以在不对本专利技术有效作用造成损害的限度内使用。上述制剂中优选采用的剂型可例如是洗剂、凝胶软膏剂和凝胶膏霜剂，这是由于上述制剂具有透明外观，并因此产生较高的市场价值。上述第一专利技术中的透明水溶液不存在双氯芬酸钠的溶解问题。但是，为使其适于用作药物组合物，需要制得依然具有改善了的双氯芬酸钠经皮吸收作用和良好实用性的药物组合物。因此，本专利技术人对那些在加入该透明水溶液时仍可以改善双氯芬酸钠经皮吸收并且不损失溶解性的物质进行了探索。结果发现高级不饱和脂族醇能够满足上述条件。本专利技术的第二个方面(下文中称作“第二专利技术”)成功地完成了上述设想。在第二专利技术中，提供了一种具有优异经皮吸收作用、并包含了含双氯芬酸钠、水和脂肪酸二烷醇酰胺的透明水溶液与高级不饱和脂族醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双氯芬酸钠的透明水溶液，其中包括双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：关根隆志，小仓英治，太田真一，石川和幸，松本高明，
申请(专利权)人：株式会社津村，株式会社大石膏盛堂，
类型：发明
国别省市：JP[日本]