甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的制造方法以及该制造方法中使用的中间体技术

甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的制造方法以及该制造方法中使用的中间体。提供能够简便且高收率地制造高纯度的甘草酸或半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。一种制造方法，其特征在于，将甘草次酸的3位羟基进行糖基化，接着在2’位进行选择性的半乳糖基化或糖基化，经过脱保护，进行伯羟基的选择性氧化。

Process for the production of glycyrrhizic acid and galactoside glycyrrhizic acid and intermediates used in the process

Methods for the production of glycyrrhizic acid and galactoside glycyrrhizic acid and intermediates used in the process. The invention provides a simple and high yield method for the production of high purity glycyrrhizic acid or galactoglycyrrhizic acid. A manufacturing method is characterized in that 3 hydroxyl groups of glycyrrhetinic acid are glycosylated, followed by selective galactoylation or glycosylation at the 2 'position, and selective oxidation of primary hydroxyl groups through deprotection.

【技术实现步骤摘要】
甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的制造方法以及该制造方法中使用的中间体
本专利技术涉及利用化学合成的甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸(英文：galacturoglycyrrhizicacid，日文：ガラクツログリチルリチン酸)的制造方法以及该制造方法中使用的中间体。
技术介绍
甘草为在中药、甜味剂等中大量使用的生药，作为其主要成分的甘草酸为具有肝损伤治疗作用等的化合物。甘草酸在日本药典中作为生药甘草、配合有甘草的中药中的定量成分，规定其含量。另外，作为标准物质，市售甘草酸(GLY)，规定利用HPLC的分析作为定量方法，通过分析技术的发展近年可知，在HPLC色谱中，迄今视为单一峰的甘草酸的峰中含有不明的化合物(化合物X)。进而，对于该化合物X进行结构解析，鉴定为半乳糖醛酸甘草酸(GGA)(非专利文献1)。由该原委，在第17次修改日本药典中，修改甘草中含有的甘草酸的定量方法，要求将甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸分离后、将甘草酸含量定量。因此，进行分析时，需要高纯度的甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的标准物质。但是，甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸，结构极其类似，因此由甘草将各自高纯度地分离·纯化是非常困难的。因此，期待分别合成甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的方法。但是，迄今没有报告半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。另外，提出了一些甘草酸、其类似物的合成方法，但是任意一种方法，工序都复杂或者收率低等而不实用(专利文献1、非专利文献2及3)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2009-114133号公报非专利文献非专利文献1：医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス(PhamaceuticalandMedicalDeviceRegulatryScience)、Vol.47,No.8,600-608(2016)非专利文献2：Chem.Pharm.Bull.,39(9),2333-2339(1991)非专利文献3：广冈素子等、药学杂志、109(.8)、544-559(1989)
技术实现思路
专利技术要解决的问题因此，期待提供能够简便且高收率地制造高纯度的甘草酸或半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。用于解决问题的方案本专利技术人等为了解决上述问题而深入研究，结果发现，将甘草次酸作为起始原料，使用环氧化物的糖基给予体，将其3位羟基进行糖基化，接着在2’位进行选择性的半乳糖基化后，经过脱保护，在最终工序进行伯羟基的选择性氧化，由此可以合成半乳糖醛酸甘草酸。另外发现，通过替代半乳糖基化而进行糖基化，利用同样的制法，可以以与以往相比少的工序高收率地制造甘草酸，从而完成了本专利技术。即，本专利技术为以下的式(3)所示的化合物，(式中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基)。另外，本专利技术为以下的式(5)所示的化合物，(式中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，R2表示乙酰基(acetyl)、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型)。另外，本专利技术为以下的式(8)所示的化合物的制造方法，其包括下述工序：使以下的式(1)所示的化合物与以下的式(2)所示的化合物反应而得到以下的式(3)所示的化合物的工序；使式(3)所示的化合物与以下的式(4)所示的化合物反应而得到以下的式(5)所示的化合物的工序；对式(5)所示的化合物的R2进行脱保护而得到以下的式(6)所示的化合物的工序；对式(6)所示的化合物的R1进行脱保护而得到以下的式(7)所示的化合物的工序；和将式(7)所示的化合物氧化的工序，(式中，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型)(式中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基)(式中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基)(式中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基)(式中，R2表示乙酰基、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，SPh表示硫基苯基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型)(式中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，R2表示乙酰基、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型)(式中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型)(式中，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型)。专利技术的效果本专利技术第一次提供半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。另外，根据本专利技术，能够以简便的工序、高收率地制造高纯度的甘草酸或半乳糖醛酸甘草酸。具体实施方式本专利技术的制造方法的全部方案如以下所示。式中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基。它们之中优选为苄基。R2表示乙酰基、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，它们之中，优选为乙酰基。波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型)。(I)化合物(1-I)的合成；通过将甘草次酸(化合物(1’))进行苄基化，得到化合物(1-I)的甘草次酸苄酯。甘草次酸的苄基化，可以使用以苄基溴为代表的卤化苄基、2,2,2-三氯乙酰亚胺苄酯等公知的苄基化剂进行。具体而言，例如将甘草次酸和烃钠溶解于二甲基甲酰胺溶剂中，加入苄基溴，由此可以得到甘草次酸苄酯。优选在反应温度60℃～100℃、进而80℃下进行反应。反应结束后根据需要可以进行过滤、浓缩、利用色谱的纯化等操作。(II)化合物(2-I)的合成；通过将三-O-苄基-D-葡萄烯糖(化合物(2’-I))进行环氧化，得到化合物(2-I)的环氧化物。环氧化可以使用公知的环氧化反应，例如可以使由过硫酸氢钾制剂(Oxone)、丙酮、碳酸氢钠制造的二甲基双环氧乙烷作用于三-O-苄基-D-葡萄烯糖来进行。具体而言，在三-O-苄基-D-葡萄烯糖的二氯甲烷溶液中加入丙酮和饱和碳酸氢钠水溶液并进行冷却，将溶解于水的过硫酸氢钾制剂滴加到该液体进行反应。优选在反应温度-20℃～10℃、特别是0℃下进行反应。反应结束后根据需要可以进行过滤、浓缩、利用色谱的纯化等操作。(III)化合物(3-I)的合成；作为糖基给予体，使用化合物(2-I)，将甘草次酸苄酯(化合物(1-I))进行糖基化，由此得到化合物(3-I)。糖基化可以通过公知的糖基化反应进行，例如通过使用氯化锌、溴化锌、三氟甲磺酸锌等活化剂，使甘草次酸苄酯与化合物(2-I)反应，生成化合物(3-I)。具体而言，将甘草次酸苄酯和化合物(2-I)溶解于四氢呋喃，冷却后滴加氯化锌的二乙基醚溶液进行反应。优选在反应温度-80℃～-40℃、特别是-60℃下进行反应。反应结束后根据需要可以进行过滤、浓缩、利用色谱的纯化等操作。(IV)化合物(5-I)的合成；通过使化合物(3-I)与化合物(4-I)反应，得到化合物(5-I)。化合物(3-I)与化合物(4-I)的反应，可以通过公知的糖基化或半乳糖基化反应进行，例如通过用N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和三氟甲磺酸(TfOH)使化合物(4-I)活化、与化合物(3-I)反应来生成化合物(5-I)。优选在反应温度-80℃～-40℃、特别是-60℃下进行反应。反应结束后根据需要可以进行过滤、浓缩、利用色谱的纯化等操作。(V)化合物(6-I)的合成；通过对化合物(5-I)进行脱乙酰基化，得到化合物(6-I)。脱乙酰基化可以使用公知的乙酰基的脱保护方法，例如可以通过使用甲醇中甲醇钠的方法进行。具体而言，将化合物(5-I)溶解于二氯甲烷和甲醇，向其中添加甲醇钠的甲醇溶液进行反应。优选在反应温度0℃～40℃、特别是20℃下进行反应。反应结束本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以下的式(3)所示的化合物，

【技术特征摘要】
2016.12.27 JP 2016-2528001.一种以下的式(3)所示的化合物，式(3)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基。2.一种以下的式(3)所示的化合物的制造方法，其包括：使以下的式(1)所示的化合物与以下的式(2)所示的化合物反应的工序，式(3)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，式(1)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，式(2)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基。3.一种以下的式(5)所示的化合物的制造方法，其包括：使以下的式(3)所示的化合物与以下的式(4)所示的化合物反应的工序，式(5)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，R2表示乙酰基、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型，式(3)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，式(4)中，R2表示乙酰基、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，SPh表示硫基苯基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型。4.一种以下的式(5)所示的化合物，式(5)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，R2表示乙酰基、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型。5.一种以下的式(6)所示的化合物的制造方法，其包括：对以下的式(5)所示的化合物的R2进行脱保护的工序，式(6)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型，式(5)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，R2表示乙酰基、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型。6.一种以下的式(6)所示的化合物，式(6)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型。7.一种以下的式(8)所示的化合物的制造方法，其包括：对以下的式(6)所示的化合物的R1进行脱保护而得到以下的式(7)所示的化合物，接着将该式(7)所示的化合物氧化的工序，式(8)中，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型，式(6)中，R1表示苄基、硝基苄基或甲氧基苄基，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型，式(7)中，波形线表示能够形成R或S中的任意一种构型。8.一种以下的式(8)所示的化合物的制造方法，其包括下述工序：使以下的式(1)所示的化合物与以下的式(2)所示的化合物反应而得到以下的式(3)所示的化合物的工序；使式(3)所示的化合物与以下的式(4)所示的化合物反应而得到以下的式(5)所示的化合物的工序；对式(5)所示的化合物的R2进行脱保护而得到以下的式(6)所示的化合物的工序；对式(6)所示的化合物的R1进行脱保护而得到以下的式(7)所示的化合物的工序；和将式...

【专利技术属性】
技术研发人员：小关雄太，
申请(专利权)人：株式会社津村，
类型：发明
国别省市：日本,JP