一种异甘草素的合成方法技术

一种异甘草素的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术以２，４－二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为原料，以有机溶剂为反应介质，以路易士碱为催化剂，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经缩合反应一步合成异甘草素粗品，再经脱色和重结晶处理，得精制异甘草素产品。本发明专利技术方法合成步骤仅为一步合成，是非常简捷的合成法，反应中存在的甘草素异构体经混合溶剂重结晶能有效地分离，产品异甘草素能被纯化得到。

【技术实现步骤摘要】

，属于有机合成

技术介绍
异甘草素是传统中草药甘草的主要活性成分，在甘草(内蒙古产)根茎中的含量0.01～0.05％之间。现代医学研究表明，异甘草素可有效抑制糖醛还原酶，减少山梨醇聚积于血红细胞，用于糖尿病治疗；抗NDV实验表明，甘草中已研究的有效成分中，异甘草素的抗艾滋病毒活性高于甘草酸15～100倍，可抑制免疫缺陷病毒HIV。异甘草素在一系列肾病、肝病治疗中都有应用。至今为止，国内外只有少数的几个报道说明了异甘草素的合成方法，但都没有形成专利。印度的一篇研究论文为采用二氢吡喃或氯甲基醚作为保护基团，对羟基进行保护后合成(如G.Nabael-Bidhendi，N.R.Bannerjee，Convenient Synthesisof Polyhydroxy Flavonoids，J.Indian Chem.Soc.，1990，6743～45)；何晓树等人的研究论文与上篇相似，论文中提到了异构体甘草素的夹杂和柱层析的后处理(何晓树等，B环取代的7-羟基黄烷酮和黄酮的合成及其生物活性，中国医药工业杂志，1989，29(9)392～398)。以前的研究表明(1)异甘草素的合成步骤长，(2)反应中有异构体存在，难以用传统方法纯化。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，用简捷的化学合成法合成异甘草素，来减轻对甘草的需求，满足市场需要。本专利技术的技术方案1、合成工艺条件的选择(1)简捷合成异甘草素是以2，4-二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为原料在路易士碱的催化下经缩合反应一步合成，化学反应式为 2，4-二羟基苯乙酮 对羟基苯甲醛 异甘草素2，4-二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛的mol比为1∶1.5～1∶3，较好的范围1∶1.8～1∶2。(2)溶剂的选择可选用能溶解2，4-二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛的有机溶剂作反应媒剂。可选用低碳醇如异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚等溶剂。以低碳醇如异丙醇、正丁醇或二氧六环等较好。(3)催化剂的选择应采用较强的碱性试剂来催化反应，可选用醇钠、氢氧化碱、胺基钠或氢化钠等。以低碳醇的钠盐较好。(4)反应时间和温度在相同温度下，反应时间稍长有利于产率的提高。反应温度在80～150℃，反应时间在24～36小时。(5)抗氧剂的选择反应所用原料都为酚类物质，在碱性条件下极易氧化和变质，在通入氮气的同时，反应体系中需用入抗氧剂。常用的抗氧剂为叔丁基羟基苯甲醚(BHA)、二叔丁基甲酚(BHT)、抗氧剂1010、抗氧剂1330、抗氧剂1024、抗氧剂1076或抗氧剂1098剂等。以抗氧剂1330、抗氧剂1098等较好。2.纯化工艺的选择(1)脱色剂的选择可选用活性炭、活性白土、硅胶、活性氧化镁或活性氧化铝来脱色。以活性碳的脱色效果最好。(2)重结晶溶剂的选择由于存在异甘草素和它的异构体甘草素的混杂，需用混合溶剂来进行重结晶纯化。其中常用的配对混合溶剂为苯-乙酸乙酯、氯仿-乙酸乙酯、苯-甲醇、氯仿-甲醇等，其中体积比苯或氯仿为100，乙酸乙酯、甲醇或乙醇为6～10。以苯-乙酸乙酯效果较好。具体实施例方式实施例1在一通入氮气的四颈烧瓶中，加入正丁醇140ml，对羟基苯甲醛20g(0.164mol)，在室温下加入金属钠薄片4.0g，抗氧剂1076 1g，缓慢搅拌并水浴加热至全溶，升温至105℃，缓慢滴加15g2，4-二羟基苯乙酮溶于80ml正丁醇的溶液，剧烈搅拌，在此温度下反应28小时后冷却。在冰水浴中滴加18％的盐酸至中性。反应液分为二层。取有机相用活性碳脱色，离心，用水洗有机层至洗涤水为浅色。减压回收溶剂至干，得16.5g橙红色异甘草素粗品。中为异甘草素和甘草素的混合物。配制苯-乙酸乙酯的混合溶剂200g，其中苯∶乙酸乙酯的体积比是100∶8，将粗品异甘草素和甘草素的混合物在此溶液中加热使溶，趁热滤除其中不溶物，放冷使异甘草素析出，过滤，用净苯充分洗涤，干燥得8.2g(0.03mol)黄色异甘草素，HPLC分析含量≥96％，其紫外、红外、核磁共振、质谱分析与标准品相同。实施例2在一通入氮气的四颈烧瓶中，加入异丙醇140ml，对羟基苯甲醛25g(0.205mol)，在室温下加入胺基钠6.0g，抗氧剂1330 0.5g，缓慢搅拌并水浴加热至全溶，升温至90℃，缓慢滴加15g2，4-二羟基苯乙酮溶于80ml异丙醇的溶液，剧烈搅拌，在此温度下反应32小时后冷却。在冰水浴中滴加18％的盐酸至中性。用活性碳脱色，离心。减压回收溶剂至于，得16.5g橙红色异甘草素粗品。中为异甘草素和甘草素的混合物。重结晶混合溶剂为苯-甲醇，其余操作同实施例1，得粗品异甘草素和甘草素的混合物18.2g，经重结晶得异甘草素8.7g，HPLC分析含量≥96％，其紫外、红外、核磁共振、质谱分析与标准品相同。实施例3在一通入氮气的四颈烧瓶中，加入二甲基甲酰胺140ml，对羟基苯甲醛35g(0.287mol)，在室温下加入胺基钠6.0g，叔丁基羟基苯甲醚0.5g，缓慢搅拌并水浴加热至全溶，升温至130℃，缓慢滴加15g2，4-二羟基苯乙酮溶于80ml的二甲基甲酰胺溶液，剧烈搅拌，在此温度下反应24小时后冷却。在冰水浴中滴加18％的盐酸至中性。用活性碳脱色，离心。减压回收溶剂至干，得16.5g橙红色异甘草素粗品。中为异甘草素和甘草素的混合物。重结晶混合溶剂为氯仿-甲醇，其余操作同实施例1，得粗品异甘草素和甘草素其余操作同实施例1，得粗品异甘草素和甘草素的混合物15.2g，经重结晶得异甘草素7.7g，HPLC分析含量≥96％，其紫外、红外、核磁共振、质谱分析与标准品相同。权利要求1.，其特征是以2，4-二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为原料，以有机溶剂为反应介质，以路易士碱为催化剂，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经缩合反应一步合成异甘草素粗品，异甘草素粗品经过脱色和重结晶处理，制得精制异甘草素产品；合成工艺条件2，4-二羟基苯乙酮对羟基苯甲醛的mol比为1∶1.5～1∶3，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂140ml和对羟基苯甲醛0.15～0.30mol，在室温下加入路易士碱催化剂4～6g，加入抗氧剂0.5～1.0g，缓慢搅拌并加热至全溶，升温至80～150℃，缓慢滴加溶于80ml有机溶剂中的0.1mol 2，4-二羟基苯乙酮，剧烈搅拌，反应温度80～150℃，反应时间24～36hr，然后冷却；纯化工艺条件在冰水浴下将反应液用18％浓度的盐酸中和至中性，反应液用脱色剂脱色，离心，减压回收有机溶剂至干，得异甘草素粗品，再用重结晶混合溶剂进行重结晶处理，得到精制异甘草素产品。2.根据权利要求1所述的异甘草素合成方法，其中的反应介质有机溶剂为异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚。3.根据权利要求1所述的异甘草素合成方法，其中的路易士碱为醇钠、氢氧化碱、胺基钠或氢化钠。4.根据权利要求1所述的异甘草素合成方法，其中的脱色剂为活性炭、活性白土、硅胶、活性氧化镁或活性氧化铝。5.根据权利要求1所述的异甘草素合成方法，其中的抗氧剂为叔丁基羟基苯甲醚、二叔丁基甲酚、抗氧剂1010、抗氧剂1330、抗氧剂1024、抗氧剂1076或抗氧剂1098。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种异甘草素的合成方法，其特征是以２，４－二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为原料，以有机溶剂为反应介质，以路易士碱为催化剂，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经缩合反应一步合成异甘草素粗品，异甘草素粗品经过脱色和重结晶处理，制得精制异甘草素产品；　 　合成工艺条件：２，４－二羟基苯乙酮∶对羟基苯甲醛的ｍｏｌ比为１∶１．５～１∶３，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂１４０ｍｌ和对羟基苯甲醛０．１５～０．３０ｍｏｌ，在室温下加入路易士碱催化剂４～６ｇ，加入抗氧剂０．５～１．０ ｇ，缓慢搅拌并加热至全溶，升温至８０～１５０℃，缓慢滴加溶于８０ｍｌ有机溶剂中的０．１ｍｏｌ２，４－二羟基苯乙酮，剧烈搅拌，反应温度８０～１５０℃，反应时间２４～３６ｈｒ，然后冷却；纯化工艺条件：在冰水浴下将反应液用１８ ％浓度的盐酸中和至中性，反应液用脱色剂脱色，离心，减压回收有机溶剂至干，得异甘草素粗品，再用重结晶混合溶剂进行重结晶处理，得到精制异甘草素产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王建新，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]