法呢基转移酶抑制剂制造技术

一族能抑制法呢基转移酶活性的化合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
Ras是在正常细胞生长的信号转导途径中很重要的分子量为21,000的一种蛋白质。这种蛋白质产生于核糖体，释放入细胞溶质中并进行翻译后修饰。在-系列翻译后修饰中，第一步是在法呢基转移酶所催化的反应中由法呢基焦磷酸酯对Cys168进行烷基化(Hancock,JF等，Cell 57:1167-1177(1989))。接着，三个C-末端氨基酸断裂(Gutierrez,L等，EMBO J.8:1093-1098(1989))，然后末端Cys168被甲酯化(Clark,S等，Proc.Nat＇lAcad.Sci.(USA)85:4643-4647(1988))。某些形式的Ras也会可逆地在紧靠N-端的Cys168的半胱氨酸残基上被棕榈酰化(Buss,JE等，Mol.Cell.Biol.6:116-122(1986))。这些修饰提高了Ras C端区的疏水性，导致它定位于细胞膜的表面。Ras在细胞膜上的定位是正常功能所必须的(Willumsen,BM等，Science310:583-586(1984))。在相当多的癌症中都观察到了致癌形式的Ras，包括50％以上的结肠癌，30％以上的肺癌，以及90％以上的胰腺癌(Bos,JL,Cancer Research49:4682-4689(1989))。这些观察提示，对Ras介导的信号转导功能进行干扰在癌症治疗中可能是有用的。以前曾发现，Ras的C-末端四肽具有“CAAX”特征(其中C是半胱氨酸，A是脂肪族氨基酸，X是任何氨基酸)。具有这种结构的四肽已表明是法呢基转移酶抑制剂(Reiss等，Cell 62:81-88(1990))。这些早期法呢基转移酶抑制剂由于效果不良导致人们寻找具有更加优良药物动力学性能的新抑制剂(James,GL,et al.,Science 260:1937-1942(1993)；Kohl,NE等，Proc.Nat＇l Acad.Sci.(USA)91:9141-9145(1994)；deSolms,SJ等，J.Med.Chem.38:3967-3971(1995)；Nagasu,T等，Cancer Research 55:5310-5314(1995)；Lemer,EC等，J.Biol.Chem.270:26802-26806(1995))。最近证实法呢基转移酶抑制剂会阻断裸鼠的Ras-依赖性肿瘤的生长(Kohl,NE等，Proc.Nat＇l Acad.Sci.(USA)91:9141-9145(1994))。此外，已显示大样品量的肿瘤细胞系有70％以上被法呢基转移酶抑制剂所抑制，同时对非转化的上皮细胞有选择性(Sepp-Lorenzino,I,et al.,CancerResearch,55:5302-5309(1995))。专利技术概要一方面，本专利技术的特征是具有化学式(Ⅰ)或化学式(Ⅱ)的化合物或其药物学可接受的盐 其中R1是H、低级烷基、环烷基硫、或低级烷基硫、或与R2一起形成-CH2-,-CO-，或C(CH3)2-；R2和R3分别是H、低级烷基或环烷基；R4是H2或O；R5是H、或取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、环烯基、环烯基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、或杂环基低级烷基，其中取代基是低级烷基、-O-R10,-S(O)mR10(m是0,1或2)、-N(R10)(R11),-N-C(O)-R10、-NH(SO2)-R10、-CO2-R10、-C(O)-N(R10)(R11)、或-(SO2)-N(R10)(R11)；R6和R7分别是H、-C(O)-NHCHR13CO2R14，或取代或未取代的低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、环烯基、环烯基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、或杂环基低级烷基，其中取代基是OH、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、-N(R10)R11、-COOH、-C(O)N-(R10)(R11)、或卤素、或R6与R7一起形成芳基或杂环基；R8和R9分别是H、或取代或未被取代的低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、环烯基、环烯基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、或杂环基低级烷基、其中取代基是OH、低级烷基、低级烷氧基、-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)N-(R10)(R11)、或卤素，或R8与R9一起形成芳基或杂环基；R10和R11分别是H、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、杂环基、或杂环低级烷基；R12是NR9,S或O；R13是取代或未取代的低级烷基、其中取代基是低级烷基、-OR10、-S(Om)R10(其中m为0,1或2)或-N(R10)(R11)；以及R14是H或低级烷基。本专利技术包括以下实施例7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并--吡嗪(化合物1)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物2)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物3)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物4)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物5)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-(2-羟乙基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并(1,2a]吡嗪(化合物6)；7-(2-氨基-3-硫代-丙基)-8-丁基-3-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物7)；2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)-氨基戊基)-5-苯基咪唑(化合物8)；2-(((2-氨基-1-氧代-3-巯基丙基)-氨基)-甲基)-5-苯基噻唑-4-羰基-甲硫氨酸(化合物9)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物11)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-乙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物13)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-羟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物14)；2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)-氨基戊基-5-(2-甲氧基苯基)咪唑(化合物15)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物17)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物18)；S-(二甲基乙基)-S＇-(2-氨基-3-氧代-3(8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪-7-基]丙基]二硫化物(化合物21)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪(化合物22)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式Ⅰ或化学式（Ⅱ）的化合物或其药物学可接受的盐：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］是Ｈ、低级烷基、环烷基硫、或低级烷基硫，或与Ｒ↓［２］一起。形成－ＣＨ↓［２］－，－ＣＯ－，或Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［ ３］分别是Ｈ、低级烷基或环烷基；Ｒ↓［４］是Ｈ↓［２］或Ｏ；Ｒ↓［５］是Ｈ、或取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、环烯基、环烯基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、或杂环基低级烷基，其中取代基是 低级烷基、－Ｏ－Ｒ↓［１０］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［１０］（ｍ是０，１或２）、－Ｎ（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］、－ＮＨ↓［２］（ＳＯ↓［２］）－Ｒ↓［１０］；－ＣＯ↓［２］－Ｒ↓［１０］、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）、或－（ＳＯ↓［２］）－Ｎ（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］分别是Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＣＨＲ↓［１３］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１４］、或取代或未取代的低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、环烯基 、环烯基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、或杂环基低级烷基，其中取代基是ＯＨ、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、－Ｎ（Ｒ↓［１０］）Ｒ↓［１１］、ＣＯＯＨ，－Ｃ（Ｏ）Ｎ－（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）、或卤素、或Ｒ↓［６］与Ｒ↓［７］一起形成芳基或杂环基；Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］分别是Ｈ、或取代或未被取代的低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、环烯基、环烯基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、或杂环基低级烷基，其中取代基是ＯＨ、低级烷基、低级烷氧基、－Ｎ（Ｒ ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）、或卤素、或Ｒ↓［８］及Ｒ↓［９］一起形成的芳基或杂环基；Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］分别是Ｈ、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、杂 环基、或杂环低级烷基，Ｒ↓［１２］是ＮＲ↓［９］，Ｓ或Ｏ；Ｒ↓［１３］是取代或未取代的低级烷基，其中取代基是低级烷基，－ＯＲ↓［１０］，－Ｓ（Ｏ↓［ｍ］）Ｒ↓［１０］（其中ｍ为０，１或２）或－Ｎ（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）；以及 Ｒ↓［１４］是Ｈ或低级烷基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯D戈登，巴里A摩根，
申请(专利权)人：生物测量公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]