异戊二烯基转移酶抑制剂制造技术

＊＊＊ 一系列可以抑制异戊二烯基转移酶活性的化合物。该化合物由两个式（Ⅰ）和（Ⅱ）之一覆盖。各个Ｒ基团在说明书中定义。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
蛋白质的Ras家族在调节细胞生长的信号转导途径中是很重要的。蛋白质在核糖体中产生，释放到胞质溶胶中，并翻译后修饰。在翻译后修饰系列地第一步是Cys168用法尼基或香叶基香叶基焦磷酸酯在由诸如法尼基转移酶和香叶基香叶基转移酶的异戊二烯基转移酶(prenyltransferase)催化的反应中烷基化(Hancock,JF等，细胞57:1167-1177(1989))。随后，三个C-端氨基酸被裂解(Gutierrez,L等，EMBO J.8:1093-1098(1989))，而末端Cys被转化为甲基酯(Clark,S等，Proc.Nat’lAcad.Sci.(USA)85:4643-4647(1988))。某些形式的Ras也在半胱氨酸残基上紧邻Cys168的N-端可逆地棕榈酰化(Buss,JE等，分子细胞生物学，6:116-122(1986))。人们相信，这些修饰增加了Ras C-端的疏水性，导致其在细胞膜的表面定位。Ras在细胞膜表面的定位对于信号转导是必需的(Willumsen,BM等，科学，310:583-586(1984))。Ras的致癌形式在相当大量的癌，包括超过50％结肠癌和超过90％的胰腺癌中观察到(Bos,JL，癌症研究，49:4682-4689(1989))。这些观察使人联想到，在介导信号转导的Ras的功能方面的干扰可能在治疗癌症方面有用。以前，已经显示，Ras的C-端四肽是“CAAX”基序(其中C是半胱氨酸，A是脂族氨基酸，而X是任何氨基酸)。具有此结构的四肽已经显示出是异戊二烯基转移酶的抑制剂(Reiss等，细胞，62:81-88(1990))。这些早期的法尼基转移酶抑制剂较弱的效力促进了具有更理想的药物动力学行为的新抑制剂的研究(James,GL等，科学，260:1937-1942 (1993)；Kohl,NE等，Proc.Nat’l Acad.SCi.USA91:9141-9145(1994)；desolms,SJ等，药物化学杂志，38:3967-3971(1995)；Lerner,EC等，生物化学杂志，270:26802-26806(1995)；Lerner,EC等，生物化学杂志，270:26770(1995)；和James等，Proc.Nat’l Acad.SCi.USA 93:4454(1996))。最近，已经显示，异戊二烯基转移酶的抑制剂可以在裸鼠体内阻断Ras-依赖的肿瘤的生长(Kohl,NE等，Proc.Nat’l Acad.SCi.USA91:9141-9145(1994))。另外，已经显示，超过70％的大量取样的肿瘤细胞系被异戊二烯基转移酶的抑制剂以超过非-转化的表皮细胞的选择性抑制(Sepp-Lorenzino,Ⅰ等，癌症研究，55:5302-5309(1995))。专利技术提要一方面，本专利技术涉及式Ⅰ或式Ⅱ化合物原文P3结构式 式Ⅰ 式Ⅱ其中R1是H或NR20R21；R2是(CH2)mSR22,(CH2)mSSR22，取代或未取代的杂环，或取代或未取代的杂环低级烷基，其中m是1-6，而取代基是低级烷基，低级烯基，芳基，或芳基低级烷基；各个R3和R7独立地是CH2或C(O)；各个R4和R15独立地是H或低级烷基；各个R5和R16独立地是H或选自低级烷基，硫代低级烷基，低级烯基，硫代低级烯基，环烷基，环烷基低级烷基，芳基，和芳基低级烷基的取代或未取代的部分，其中取代基是低级烷基，羟基，卤素，C(O)NR23R24，或COOH；各个R6,R8,R9,R11,R12,R13和R17独立地是H或选自低级烷基，低级烯基，硫代低级烷基，环烷基，芳基，和芳基低级烷基的取代或未取代部分，其中取代基是低级烷基，卤素，羟基，C(O)NR25R26,或COOH；R10是S,SO，或SO2；R18是COOR27或C(O)R28R29，或者，与R16一起形成-COOCH2CH2-。R19是选自低级烷基，低级烯基，芳基和芳基低级烷基的取代(被一个或多个取代基；下同)或未取代部分，其中取代基是低级烷基(例如，烷基也可以被认为是取代基)，卤素，或烷氧基；和各个R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28和R29独立地是H或低级烷基；条件是，如果R2是(CH2)mSH且R5是硫代低级烷基，则R2和R5的游离的硫基可以形成二硫键；或其药用盐。在一个方案中，该化合物是式Ⅰ的，其中R2是(CH2)mSR22，杂环，或杂环低级烷基；各个R4和R15独立地是H；R5是低级烷基；R6是H；各个R8,R9,R11和R12独立地是H或低级烷基；R10是S；R13是H；R16是低级烷基或取代的硫代低级烷基，其中取代基是低级烷基；R17是H。在此方案中，R1可以是NR20R21(例如，NH2)；R2可以是(CH2)mSR22(例如，CH2SH)；R3可以是CH2；各个R8和R9独立地可以是H；而R18可以是COOR27；而且，R5可以是CH(CH3)(CH2CH3),(CH2)3CH3,CH(CH3)2，或C(CH3)3；各个R11和R12独立地可以是CH3；R16可以是(CH2)2SCH3或CH2CH(CH3)2；而R18可以是COOH或COOCH3。在同样的方案中，R1可以是H；R2可以是杂环或杂环低级烷基；R3可以是CH2；各个R8和R9独立地可以是H；而R18可以是COOR27，其中R27是H或低级烷基；而且，R2可以是咪唑基或咪唑基低级烷基；R5可以是CH(CH3)(CH2CH3),CH(CH3)2，或C(CH3)3；各个R11和R12独立地可以是CH3；R16可以是(CH2)2SCH3,(CH2)3CH3或CH2CH(CH3)2；而R18可以是COOH或COOCH3。在另一方案中，该化合物是式Ⅱ的，其中R2是(CH2)mSR20，杂环，或杂环低级烷基；各个R8,R9,R11和R12独立地是H或低级烷基；R10是S；R13是H；R15是H。在此方案中，R1可以是NR20R21；R2可以是(CH2)mSR22；R3可以是CH2；各个R8和R9独立地可以是H；R19可以是取代或未取代的芳基低级烷基，其中取代基是卤素或低级烷基；而且，R1可以是NH2；R2可以是CH2SH；各个R11和R12独立地可以是CH3；R19是2,3-二氯苄基或1-萘基甲基。在同样的方案中，R1可以是H；R2可以是杂环，或杂环低级烷基；R3可以是CH2；各个R8和R9独立地可以是H；R19可以是取代或未取代的芳基低级烷基，其中取代基是卤素或低级烷基；而且，R2可以是咪唑基或咪唑基低级烷基；各个R11和R12独立地可以是CH3；R19是2,3-二氯苄基或1-萘基甲基。本专利技术的例子包括如下 化合物1； 化合物2； 化合物3； 化合物4； 化合物5； 化合物6； 化合物7； 化合物8； 化合物9； 化合物10； 化合物11； 化合物12； 化合物13； 化合物14； 化合物15； 化合物16； 化合物17； 化合物18； 化合物19； 化合物20；and 化合物21。在另一方案中，本专利技术涉及由第一部分和第二部分组成的二聚化合物，其中第一和第二部分各自独立地是上面所示的式Ⅰ或式Ⅱ，只是第一部分的R2和第本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或式Ⅱ化合物原文Ｐ２９结构式＊＊＊其中Ｒ↓［１］是Ｈ或ＮＲ↓［２０］Ｒ↓［２１］；Ｒ↓［２］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＲ↓［２２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＳＲ↓［２２］，取代或未取代的杂环，或取代或未取代的杂环 低级烷基，其中ｍ是１－６，而取代基是低级烷基，低级烯基，芳基，或芳基低级烷基；各个Ｒ↓［３］和Ｒ↓［７］独立地是ＣＨ↓［２］或Ｃ（Ｏ）；各个Ｒ↓［４］和Ｒ↓［１５］独立地是Ｈ或低级烷基；各个Ｒ↓［５］和Ｒ↓［１６］独立地是Ｈ或选 自低级烷基，硫代低级烷基，低级烯基，硫代低级烯基，环烷基，环烷基低级烷基，芳基，和芳基低级烷基的取代或未取代的部分，其中取代基是低级烷基，羟基，卤素，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［２３］Ｒ↓［２４］，或ＣＯＯＨ；各个Ｒ↓［６］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］ ，Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１７］独立地是Ｈ或选自低级烷基，低级烯基，硫代低级烷基，环烷基，芳基，和芳基低级烷基的取代或未取代部分，其中取代基是低级烷基，卤素，羟基，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［２５］Ｒ↓［２６］，或ＣＯＯＨ； Ｒ↓［１０］是Ｓ，ＳＯ，或ＳＯ↓［２］；Ｒ↓［１８］是ＣＯＯＲ↓［２７］或Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［２８］Ｒ↓［２９］，或者，与Ｒ↓［１６］一起形成－ＣＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；Ｒ↓［１９］是选自低级烷基，低级烯基，芳基和芳基低级烷基的取 代或未取代部分，其中取代基是低级烷基，卤素，或烷氧基；和各个Ｒ↓［２０］，Ｒ↓［２１］，Ｒ↓［２２］，Ｒ↓［２３］，Ｒ↓［２４］，Ｒ↓［２５］，Ｒ↓［２６］，Ｒ↓［２７］，Ｒ↓［２８］和Ｒ↓［２９］独立地是Ｈ或低级烷基；条件是，如果Ｒ↓ ［２］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＨ且Ｒ↓［５］是硫代低级烷基，则Ｒ↓［２］和Ｒ↓［５］的游离的硫基可以形成二硫键；或其药用盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：董正欣，金善赫，
申请(专利权)人：生物测量公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]