3,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,3,4,-四氢化萘甲酰胺衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）表示的３，４－二取代的苯基乙醇氨基１，２，３，４－四氢化萘甲酰胺衍生物及其药用盐，其具有选择性的β↓［２］－肾上腺素能受体刺激作用，并能减轻心脏负担，如数脉。在该通式中，Ａ表示低级亚烷基；Ｂ表示氨基，二（低级烷基）氨基或在环中可以含有氧原子的３至７－员脂环氨基；ｎ是整数１或２；用“＊”标记的碳原子指碳原子或其Ｒ或Ｓ构型或其混合物；而用“（Ｓ）”标记的碳原子指Ｓ构型的碳原子。这些化合物用作预防先兆性流产／早产的药剂，支气管扩张剂和在尿石病中缓解疼痛和除去结石的药剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4,－四氢化萘甲酰胺衍生物的制作方法
本专利技术涉及可用作医药的新的,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢化萘甲酰胺衍生物。更具体地，本专利技术涉及如下通式表示的,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢化萘甲酰胺衍生物 (其中A表示低级亚烷基；B表示氨基，二(低级烷基)氨基或在环中可以含有氧原子的至7-员脂环氨基；n是整数1或2；用*标记的碳原子表示R构型，S构型的碳原子或其混合物；用(S)标记的碳原子表示S构型的碳原子)和其药用盐，它们具有选择性的β2-肾上腺素能受体刺激作用，减轻心脏负担如心动过速。
技术介绍
作为取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢化萘甲酰胺衍生物，具有肠道选择性拟交感神经和抗频尿活性的化合物已经被公开，例如，由如下通式表示的化合物 (其中Ra表示氢原子或乙基)，其盐酸盐或草酸盐，或其单个光学异构体；和由下式表示的化合物 (其中用(R)标记的碳原子表示R构型的碳原子；而用(S)标记的碳原子表示S构型的碳原子)(参见日本公开特许平6-506676和日本公开特许平6-506955)。但是，这些化合物是具有显著的β-肾上腺素能受体刺激作用的β-肾上腺素能受体刺激剂。专利技术公开本专利技术涉及由如下通式表示的,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢萘甲酰胺衍生物 (其中A表示低级亚烷基；B表示氨基，二(低级烷基)氨基或在环中可以含有氧原子的至7-员脂环氨基；n是整数1或2；用*标记的碳原子为R构型，S构型或其混合物；用(S)标记的碳原子表示S构型的碳原子)和其药用盐。本专利技术涉及含有上述,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢萘甲酰胺衍生物或其药用盐的药物组合物。本专利技术也涉及及含有上述,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢萘甲酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分的，用于预防先兆流产和早产的药剂，支气管扩张药和用于在尿石病中疼痛缓解和除去结石的药剂。本专利技术涉及预防先兆流产和早产的方法，预防和治疗与支气管狭窄和气道梗塞有关的疾病，尿石病中疼痛缓解和除去结石的方法，该方法包括施用上述,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢萘甲酰胺衍生物或其药用盐的药物组合物。本专利技术涉及上述,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢萘甲酰胺衍生物或其药用盐在生产用于预防先兆流产和早产，预防和治疗与支气管狭窄和气道梗塞有关的疾病，尿石病中疼痛缓解和除去结石的药物组合物中的用途。进一步地，本专利技术涉及上述,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢萘甲酰胺衍生物或其药用盐作为用于预防先兆流产和早产的药剂，支气管扩张药，尿石病中疼痛缓解和除去结石的药剂用途。实施本专利技术的最佳方式为了找到优秀的β2-肾上腺素能受体刺激剂，本专利技术的专利技术人进行了深入的研究，并且发现，某些由上述通式(Ⅰ)表示的,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢萘甲酰胺衍生物具有有力的和选择性的β2-肾上腺素能受体刺激作用，并明显地可以用作β2-肾上腺素能受体刺激剂，从而形成了本专利技术的基础。因此，本专利技术涉及由如下通式表示的,4-二取代的苯基乙醇氨基1,2,,4-四氢萘甲酰胺衍生物 (其中A表示低级亚烷基；B表示氨基，二(低级烷基)氨基或在环中含有氧原子的至7-员脂环氨基；n是整数1或2；用*标记的碳原子为R构型，S构型或其混合物；用(S)标记的碳原子表示S构型的碳原子)和其药用盐，它具有与β1-肾上腺素能受体刺激作用相比更高选择性的β2-肾上腺素能受体刺激作用，并具有缓解心脏负担如心动过速的作用。在这些由通式(Ⅰ)表示的本专利技术化合物中，术语“二(低级烷基)氨基”意思是用具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基)二取代的氨基，如二甲基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基等等。术语“低级亚烷基”意思是具有1至个碳原子的直链亚烷基如亚甲基，亚乙基和环丙烷，而术语“在环中可以含有氧原子的至7-员脂环氨基”意思是1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基等等。由上述通式(Ⅰ)表示的本专利技术化合物可以由如下工艺制备例如，上述通式(Ⅰ)化合物可以如下制备通过使由如下通式表示的胺化合物 (其中R是低级烷基；A和用(S)标记的碳原子如前面定义)用由如下通式表示的烷基化剂 (其中R0是羟基-保护基；X是卤原子；n如前定义)N-烷基化，以常规方式将产生的化合物还原，如果必要，除去羟基-保护基，给出如下通式表示的化合物 (其中R1是氢原子或羟基-保护剂；A,R,n和用(S)标记的碳原子如前定义)，使产生的化合物以常规方式用由如下通式表示的胺化合物B-H(Ⅴ)(其中B如前定义)酰胺化，如果必须，除去羟基-保护基。由上述通式(Ⅰ)表示的化合物可以如下制备通过使由如下通式表示的胺化合物 (其中A,B和用(S)标记的碳原子如前面定义)用由上述通式(Ⅲ)表示的烷基化剂N-烷基化，以常规方式将产生的化合物还原，除去羟基-保护基。由上述通式(Ⅰ)表示的本专利技术化合物也可以如下制备通过使如下通式表示的扁桃酸衍生物 (其中R0和n如前定义)与下式表示的胺化合物 (其中用(S)标记的碳原子如前定义)在缩合剂存在下反应，给出如下通式表示的化合物 (其中R0,n和用(S)标记的碳原子如前定义)，用如甲硼烷-甲硫醚复合物的试剂还原产生的化合物，制备由如下通式表示的化合物 (其中R0,n和用(S)标记的碳原子如前定义)，如果必须，用试剂如三氟乙酸酐保护醇羟基和氨基，用如下通式表示的烷基化剂X-A-COB(Ⅺ)(其中A,B和X如前定义)，使化合物O-烷基化，并除去保护基。在上述生产方法中用作原料的由上述通式(Ⅱ)表示的胺化合物可以通过在文献中所述的方法或与其类似的方法制备(例如，Eur.J.Med.Chem.,No.29,pp.259-267(1994)；日本公开特许No.平-14548)。在上述生产方法中用作原料的由上述通式(Ⅲ)表示的烷基化剂中，其中n是1的化合物可以制备，例如，通过使由下式表示的酮化合物 在盐酸存在下与福尔马林反应制备由下式表示的化合物 使产生的化合物用乙酸酐和乙酸钠乙酰化和乙酰氧基化，给出由下式表示的化合物 (其中Ac表示乙酰基)，使产生的化合物用常规方式，用卤化剂卤化，使产生的由如下通式表示的卤化合物(相应的溴化合物在J.Med.Chem.,No.1,pp.674-680(1970)中描述) (其中Ac和X如前定义)如果必须，以常规方式脱乙酰化，并用诸如丙酮二甲基缩醛的试剂往羟基上引入保护基。在上述生产方法中用作原料的由上述通式(Ⅲ)表示的烷基化剂中，其中n是2的化合物可以如下制备通过以常规的方式，用诸如溴化苄的试剂保护由如下通式表示的苯基乙酸衍生物 (其中R如前定义)，进一步用乙二醇保护羰基，然后以常规的方式用诸如氢化铝锂的还原剂还原该衍生物，将其转化为由如下通式表示的化合物 (其中R0如前定义)，用诸如溴化苄的试剂保护所产生的化合物的羟基，除去羰基-保护基制备由如下通式表示的化合物 本文档来自技高网...

【技术保护点】
由如下通式表示的３，４－二取代的苯基乙醇氨基１，２，３，４－四氢萘甲酰胺衍生物： ＊＊＊－Ｏ－Ａ－ＣＯＢ （其中Ａ表示低级亚烷基；Ｂ表示氨基，二（低级烷基）氨基或在环中可以含有氧原子的３至７－员脂环氨基；ｎ是整数１或２；用＊标记的碳原子表示Ｒ构型，Ｓ构型的碳原子或其混合物；用（Ｓ）标记的碳原子表示Ｓ构型的碳原子）和其药用盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：北泽牧雄，冈崎浩辅，玉井哲郎，齐藤胜，村仲秀幸，田中信之，小林広明，菊池健，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]