苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物制造技术

＊＊＊－Ａ－ＣＯＢ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）所代表的苯乙醇氨基－１，２，３，４－四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药物可接受的盐，其中Ａ代表低级亚烷基，Ｂ代表氨基、二（低级烷基）氨基或环上可以有一个氧原子的３－７员脂环氨基，标以星号的碳原子代表具有（Ｒ）构型、（Ｓ）构型的碳原子或其混合物，标以（Ｓ）的碳原子表示具有（Ｓ）构型的碳原子。这些化合物具有选择性的β↓［２］－肾上腺素能受体刺激作用，而且对心脏的负担（如心搏过速）较低，并可用作预兆性流产和早产的预防药、支气管扩张剂以及促进尿结石排石和缓解的药剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2,3,4－四氢化萘氧烃基酰胺衍生物的制作方法
本专利技术涉及新的可用作药物的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物。更具体地，本专利技术涉及下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐 (其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，带星号的碳原子代表具有(R)构型或(S)构型的碳原子或这样的碳原子的混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子)。这些化合物具有选择性的β2-肾上腺素能受体刺激作用，而且对心脏的负担(如心搏过速)较低。
技术介绍
已经公开了(参考公开的日本专利申请号平6-506676和公开的日本专利申请号平6-506995)取代的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘衍生物，例如下列通式所代表的化合物、其盐酸盐或草酸盐或其单一的旋光异构体 (其中Ra代表氢原子或乙基，而Y代表氢原子或氯原子)和下式所代表的化合物 (其中标以(R)的碳原子表示(R)构型的碳原子，标以(S)的碳原子表示(S)构型的碳原子)，这些化合物具有肠道选择性的拟交感神经药物和抗尿频药物活性。然而，这些化合物是β3-肾上腺素能受体刺激剂，具有显著的β3-肾上腺素能受体刺激作用。专利技术的公开本专利技术涉及下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐 (其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，带*的碳原子代表具有(R)构型或(S)构型的碳原子或这样的碳原子的混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子)。本专利技术涉及一种含有上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术涉及一种含有上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分并用于预防预兆性流产和早产的药剂、一种支气管扩张剂和一种用于尿石病中缓解疼痛和促进排石的药剂。本专利技术涉及一种预防预兆性流产和早产的方法、一种预防和治疗与支气管狭窄和气道阻塞有关的疾病的方法及尿石病缓解疼痛和促进排石的方法，包括以上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐给药。本专利技术涉及上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在生产用于预防预兆性流产和早产、预防和治疗与支气管狭窄和气道阻塞有关的疾病及尿石病缓解疼痛和促进排石的药物组合物中的应用。而且，本专利技术还涉及上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐作为预防预兆性流产和早产的药剂、支气管扩张剂和尿石病缓解疼痛和促进排石的药剂的用途。实现本专利技术的最佳方式为了找到优良的β2-肾上腺素能受体刺激剂，本专利技术人进行了深入的研究并发现，某些上述通式(Ⅰ)所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物具有有力的选择性的β2-肾上腺素能受体刺激作用，并可显著地用作β2-肾上腺素能受体刺激剂，从而构成了本专利技术的基础。因此，本专利技术涉及下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐 (其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有氧原子的3-7员脂环氨基，带星号的碳原子代表具有(R)构型或(S)构型的碳原子或这样的碳原子的混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子)。这些化合物具有β2-肾上腺素能受体刺激作用，与β1-肾上腺素能受体刺激作用相比选择生更高，而且对心脏的负担如心搏过速较低。在上述通式(Ⅰ)所代表的本专利技术的化合物中，术语“二(低级烷基)氨基”是指被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)二取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。同样，术语“低级亚烷基”是指含有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或1,3-亚丙基，而术语“环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基”是指1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代等。上述通式(Ⅰ)所代表的本专利技术的化合物可以按照下列方法制备。例如，本专利技术的化合物可以通过使下列通式所代表的胺化合物 (其中R代表低级烷基，而A和标以(S)的碳原子的定义同上)在使用下列通式所代表的烷基化试剂的情况下发生N-烷基化 (其中R0代表羟基保护基，而X代表卤素原子)；按照通常的方法还原所得的化合物，根据情况需要，除去羟基保护基，得到下列通式所代表的化合物 (其中R1代表氢原子或羟基保护基，而A、R和标以(S)的碳原子的定义同上)；使所得的化合物，按照通常的方法，用常规的方式使用下列通式所代表的胺化合物B-H(Ⅴ)(其中B的定义同上)进行酰胺化；然后根据情况需要除去羟基保护基而制得。上述通式(Ⅰ)所代表的本专利技术的化合物也可以通过使下列通式所代表的胺化合物 (其中A、B和标以(S)的碳原子的定义同上)在使用上述通式(Ⅲ)所代表的烷基化试剂的情况下发生N-烷基化，按照通常的方法还原所得的化合物并除去羟基保护基而制得。另外，上述通式(Ⅰ)所代表的本专利技术的化合物也可以通过使下列通式所代表的苯乙醇酸衍生物 (其中R0的定义同上)与下列通式所代表的胺化合物 (其中标以(S)的碳原子的定义同上)在一种缩合剂的存在下反应，得到下列通式所代表的化合物 (其中R0和标以(S)的碳原子的定义同上)，用一种试剂(例如甲硼烷-甲硫醚配合物)还原所得的化合物，制得下列通式所代表的化合物 (其中R0和标以(S)的碳原子的定义同上)，根据情况需要，用一种试剂(例如三氯乙酸酐)保护醇羟基和氨基，使用下列通式所代表的烷基化试剂使所得的化合物发生O-烷基化X-A-COB(Ⅺ)(其中A，B和X的定义同上)并除去保护基。在上述的生产方法中，用作反应原料的上述通式(Ⅱ)和(Ⅷ)所代表的胺化合物可以按照文献中所述的方法或其类似方法制备(例如，Eur.J.Med.Chem.,No.29,pp.259-267(1994)；公开的日本专利申请号平3-14548)。在上述的生产方法中，用作反应起始原料的上述通式(Ⅲ)所代表的化合物可以通过使下列通式所代表的酮化合物 (其中R2代表适用于该反应的羟基保护基)在使用卤化剂的情况下，按照文献中所述的方法或其类似方法(例如Bull.Chem.Soc.Jpn.,Vol.pp65,295-297(1992)；Synthesis,No.7,pp.545-546(1988)；Synthesis,No.12,pp.1018-1020(1982))发生卤化反应，然后根据情况需要把所得化合物的羟基保护基转变为其它的羟基保护基而制得。在上述的生产方法中，用作反应起始原料的上述通式(Ⅵ)所代表的胺化合物可以通过使下列通式所代表的酚化合物 (其中R3代表氨基保护基，而标以(S)的碳原子的定义同上)在使用上述通式(Ⅺ)所代表的烷基化试剂的情况下发生O-烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式所代表的苯乙醇氨基－１，２，３，４－四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药物可接受的盐： ＊＊＊－Ａ－ＣＯＢ 其中Ａ代表低级亚烷基，Ｂ代表氨基、二（低级烷基）氨基或环上可以有一个氧原子的３－７员脂环氨基，标以＊的碳原子代表具有（Ｒ）构型、（Ｓ）构型的碳原子或其混合物，标以（Ｓ）的碳原子表示具有Ｓ－构型的碳原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：北泽牧雄，冈崎浩辅，玉井哲郎，齐藤胜，村仲秀幸，田中信之，小林広明，菊池健，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]