1-(3-氨基吲唑-5-基)-3-苯甲基-环脲作为HIV蛋白酶抑制剂制造技术

式Ⅰ或Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式： ＊＊＊。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的范围本专利技术涉及作为HIV蛋白酶抑制剂的1-(3-氨基吲唑-5-基)-3-苯基甲基-环脲，含有该化合物的药用组合物和诊断试剂盒以及使用该化合物治疗病毒性感染或作为检测标准品或试剂的方法。本专利技术背景两种不同的逆转录病毒，人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)在病原学上与免疫抑制疾病，即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。HIV血清阳性个体在初期是无症状的，但随后通过AIDS，通常发展为AIDS相关综合征(ARC)。受影响的个体表现出严重的免疫抑制，使他们衰弱，最后易受致命的机会致病菌的感染。AIDS病是HIV-1或HIV-2病毒经进行其自身复杂的生活周期的最终结果。通过病毒体保护性外壳表面上的糖蛋白与淋巴细胞上的CD4糖蛋白的粘合，使病毒体自身粘附于宿主人T-4淋巴免疫细胞上便开始病毒体的生活周期。病毒体一旦粘附上，就脱掉它的糖蛋白外壳，穿透宿主的细胞膜，并使它的无复盖的RNA进入细胞内。病毒体酶(逆转录酶)直接将RNA转录成单链DNA。病毒RNA降解并产生第二条DNA链。此时双链DNA整合进入人细胞的基因，这些基因可用于细胞繁殖。在这一点上，人细胞经使用自身RNA聚合酶进行它的繁殖过程，使整合的DRA转录成病毒的RNA。病毒RNA转译成前体gog-pol融合聚蛋白。然后通过HIV蛋白酶裂解所述的聚蛋白，得到成熟的病毒蛋白。这样，负责调节级联裂解的HIV蛋白酶将使病毒颗粒成熟化，成为具备完全传染性的病毒。一般人免疫系统应答负责杀死入侵的病毒体，因为大部分的病毒体生活周期是在免疫细胞中以潜伏状态渡过的。另外，病毒的逆转录酶，即在产生新的病毒体颗粒中所用的酶并不是非常特异性的，可引起错误转录，导致病毒保护外壳上的糖蛋白的连续改变。这种特异性的缺乏将降低免疫系统的有效性，因为对抗一种糖蛋白特异产生的抗体可能对另一种糖蛋白不起作用，因此，减少了可对抗病毒的抗体数目。在免疫系统不断衰弱的同时病毒却不断复制。最后，HIV超过人体免疫系统而占支配地位，在不给予抗病毒剂、免疫调节剂或两者情况下，将引起机会致病菌感染，并导致死亡。在病毒生活周期中至少有三个临界点已确认为抗病毒药物的可能靶向(1)病毒体对T-4淋巴细胞或巨噬细胞部位的起初粘附，(2)病毒RNA到病毒DNA的转录过程(逆转录酶，RT)、以及(3)繁殖期间新病毒粒子的聚集(如HIV天门冬氨酸蛋白酶或HIV蛋白酶)。逆转录病毒基因组编码的蛋白酶是负责一个或多个聚蛋白前体如pol和gag基因产物的蛋白水解过程。[参见Wellink,Arch.981(1988)]。逆转录病毒蛋白酶通常将gag前体处理成核蛋白，也可以将pol前体处理成可逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。经逆转录病毒蛋白酶校正处理前体聚蛋白对感染性病毒体的装配是必要的。已发现经体外诱变产生的蛋白酶缺陷病毒可导致产生缺乏感染力的未成熟核心形式。[参见Crawford et a1.,J.Virol.53 899(1985)；Katoh et al.,Virology 145 280(1985)]。因此，逆转录病毒蛋白酶抑制将为抗病毒治疗提供有吸引力的靶子。[参见Mitsuya,Nature325 775(1987)]。抑制病毒蛋白酶的这种能力为阻止病毒复制提供了方法，因此，对治疗病毒疾病如AIDS而言，与目前的治疗相比，几乎无副作用且更有效，极少有耐药性。结果三种HIV蛋白酶抑制剂，Roche的Saquinavir、Abbott的ritonanavir和Merck的indinavir已上市，并且还有大量的潜在蛋白酶抑制剂正处于临床试验阶段，如Vertex的VX-478,Agouron的nelfinavir、日本Energy的KNI-272和Ciba-Geigy的CGP 61755。正如目前上市和在临床试验中的蛋白酶抑制剂的所表明的那样，已研究了各种化合物来作为潜在的HIV蛋白酶抑制剂。一种核心，即环脲已引起充分注意。例如在PCT申请号WO 94/19329中，Lam等概述了下式的环脲 以及制备这些脲的方法。虽然本专利技术化合物属于Lam等人的描述范围内，但这些化合物在此并不特别公开。即使已有目前成功的蛋白酶抑制剂，但已发现HIV患者对单一蛋白酶抑制剂的耐受性也在增强。这样，需要开发其它的蛋白酶抑制剂进一步抑制HIV感染。本专利技术概述因此，本专利技术一个目的是提供新的蛋白酶抑制剂。本专利技术另一个目的是提供具有蛋白酶抑制活性的药用组合物，它含有药学上可接受的载体和有效治疗量的至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式。本专利技术另一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，它包括对需要此治疗的宿主给予有效治疗量的至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式。本专利技术另一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，它包括对其需发此治疗的宿主给予(a)一种本专利技术化合物和(b)选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的一种或多种化合物的有效治疗的组合物。本专利技术另一个目的是提供抑制存在于体液样中HIV的方法，它包括用有效量的本专利技术化合物处理体液样品。本专利技术另一个目的是提供含有有效量的至少一种本专利技术化合物用作标准品或试剂的诊断盒或容器，用于测定或分析潜在药物抑制HIV蛋白酶，HIV生长或两者的能力。在下列的详述中将更清楚地说明这些和其它的目的，通过专利技术者的发现，即式Ⅰ和式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式 是有效的蛋白酶抑制剂这一发现可以达到这些和其它目的。优选实施方案详述在第一个实施方案中，本专利技术提供新的式Ⅰ或式Ⅱ化合物 或其药学上可接受的盐或药物前体形式。在优选的实施方案中，本专利技术提供新的式Ⅰ化合物。在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供新的式Ⅱ化合物。在第二个实施方案中，本专利技术提供新的药用组合物，它含有药学上可接受的载体和有效治疗量的式Ⅰ或Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或前体药物形式。在另一个优选实施方案中，所述的化合物具有式Ⅰ结构。在另一个优选实施方案中，所述的化合物具有式Ⅱ结构。在第三个实施方案中，本专利技术提供治疗HIV感染的新方法，它包括对需要此治疗的宿主给予有效治疗量的式Ⅰ或Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式。在另一个优选实施方案中，所述的化合物具有式Ⅰ结构。在另一个优选实施方案中，所述的化合物具有式Ⅱ结构。在第四个实施方案中，本专利技术提供治疗HIV感染的新方法，它包括对其需要此治疗宿主联合给予有效治疗量的下列物质(a)式Ⅰ或Ⅱ化合物；和(b)选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的至少一种化合物。在另一个优选实施方案中，所述的化合物具有式Ⅰ结构。在另一个优选实施方案中，所述的化合物具有式Ⅱ结构。在另一优选实施方案中，逆转录酶抑制剂是核苷逆转录酶抑制剂。在另一更优选的实施方案中，核苷逆转录酶抑制剂选自AZT、3TC、ddI、ddC和d4T以及蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61755和U-103017。在甚至更优选的实施方案中，核苷逆转录酶抑制剂选自AZT和3TC以及蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ritonavir和indinavir。在进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ或Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式2．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式Ⅰ的结构。3．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式Ⅱ的结构。4．药用组合物，它含有药学上可接受的载体和有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式。5．权利要求4的组合物，其中所述化合物具有式Ⅰ的结构。6．权利要求4的组合物，其中所述化合物具有式Ⅱ的结构。7．治疗HIV感染的方法，它包括对需要此治疗的宿主给予有效治疗量的式Ⅰ或Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式8．权利要求7的方法，其中所述化合物具有式Ⅰ的结构。9．权利要求7的方法，其中所述化合物具有式Ⅱ的结构。10．治疗HIV感染的方法，它包括对需要此治疗的宿主以组合物形式给予有效治疗量的(a)式Ⅰ或Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式；和(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。11．权利要求10的方法，其中所述化合物具有式Ⅰ的结构。12．权利要求10的方法，其中所述化合物具有式Ⅱ的结...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·罗杰斯，R·F·卡尔滕巴奇三世，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：