唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了下式（Ⅰ）表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ为羟基或羟基甲基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基；Ｘ、Ｙ相同或不同，各自代表氮原子或ＣＨ。本发明专利技术还公开了由（Ⅱ）和（Ⅲ）反应制备（Ⅰ）方法，以及包含（Ⅰ）的抗真菌剂和其医疗用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的唑醇类新衍生物，更具体地涉及一种既具有优异的抗真菌作用又具有较好安全性的新的唑醇衍生物，包含有该衍生物作有效成份的药物，该衍生物的中间体及该衍生物的制备方法。目前世界上约有80多种抗真菌药物用于临床，这些药物的抗真菌范围、作用方式各有特点，根据其化学结构大致可分为六类，即多烯类抗真菌抗生素、嘧啶类、丙烯苯胺类、吗啉类、硫代氨基甲酸酯类和氮唑类抗真菌药物，其中氮唑类抗真菌药物是一类发展较快的全合成抗真菌药物。自60年代末发现咪唑有抗真菌作用后，氮唑类抗真菌药物发展很快，先后研究开发成功克霉唑、咪康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑等几十个药物，成为目前临床上的主要抗真菌用药。唑类抗真菌药物可分为咪唑类和三唑类。近年的研究结果表明，三唑类抗真菌药物代谢稳定，体内动态、安全性都较好，目前临床上广泛使用的氟康唑和伊曲康唑都属于三唑类抗真菌药物。氮唑类抗真菌剂可分为三代。第一代以克霉唑(Clotrimazole)和益康唑(Econazole)等咪唑药物为标志，主要用于治疗浅部真菌感染；第二代，以酮康唑(Ketoconazole)为标志，曾以其广谱、高效的特点被广泛用于治疗深部真菌感染，后因其肝毒性副作用，现主要用于浅部真菌感染；第三代1，2，4-三唑类化合物，与第一、二代相比，更具高效、广谱、低毒性的特点，如氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)，以被广泛用于多种深部与浅部真菌感染的治疗与预防。三唑类化合物已发展成为氮唑类抗真菌药物的研究重点，随后出现了许多有较强抗真菌活性的化合物，如Saperconazole，D-0870，Dup-860，Voriconazole等，而这类化合物中以含叔醇结构的三唑醇类化合物更为引人注目。三唑类抗真菌剂药物代谢稳定，体内动态，安全性都较好。氮唑类药物抗真菌作用强，抗真菌谱广，但仍存在毒性大，耐药菌等问题，因此，寻找高效、低毒、广谱抗真菌药物仍是一个重要课题。本专利技术的目的之一是提供一类新结构的高效、低毒、广谱抗真菌的具有较好的安全性的化合物；包含该化合物作有效成份的药物用于治疗人和动物的真菌病。为前述目的，本专利技术人合成了一系列唑醇类衍生物并对这些衍生物的抗霉菌作用进行了研究。结果发现，如下式(I)所示的唑醇类衍生物和其盐对白色念珠菌、清酒酵母、黑根霉、黑曲霉等具有优良的抗霉菌作用，并且同时具有较好的安全性。本专利技术这一目的通过提供如下式(I)所示的唑醇类衍生物或其药学上可接受的盐来实现的 其中，R为羟基或羟基甲基；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；X、Y相同或不同，各自代表氮原子或CH。上式(I)中卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子，优选氟原子和氯原子。而且，本专利技术的这一目的和其他目的通过制备式(I)表示的唑醇衍生物的方法来实现，该方法包括用下式(II)表示的化合物 其中R1和R2如上文所定义；与下式(III)表示的化合物反应 其中R3、R4、R5和R6如上文所定义；X和Y也如上文所定义。此外，本专利技术的这一目的和其它目的通过药物组合物来实现，该药物组合物作为活性成份的药学有效量的式(I)唑醇衍生物或其药学上可接受的盐，还有药学上可接受的载体或稀释剂。进一步来说，本专利技术的这种和其它目的通过预防或治疗真菌病的方法来实现，该方法包括对需要这种预防或治疗的人或动物施用药学有效量的式(I)表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐，并选择性地结合有药学上可接受的载体或稀释剂。更进一步来说，本专利技术的这种和其它目的通过式(I)表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物组合物中的应用来实现。本专利技术式(I)表示的唑醇衍生物或其酸加成盐可被用作抗真菌剂。对本专利技术唑醇类衍生物(I)的盐没有特殊的限制，只要是药理上可接受的盐。其例子包括如盐酸盐，硫酸盐，醋酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐和乳酸盐。本专利技术的唑醇衍生物(I)或其盐有时以水合物为代表的溶合物的形式存在。本专利技术也包括这些溶合物。式(I)表示的唑醇衍生物可通过例如以下方法制备 其中R为羟基或羟基甲基；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；X、Y相同或不同，各自代表氮原子或CH。将通过已知方法制备的式(II)表示的化合物与由式(III)表示的化合物在氢化钠存在下，冰冷却条件下反应制备式(I)表示的化合物。反应中使用的极性溶剂可以是任意的，只要该极性溶剂不抑制反应的进程或使反应物分解就行。其实例包括的极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。式(I)表示的本专利技术唑醇衍生物是用于预防或治疗人和动物的真菌病的抗真菌剂，该真菌病例如对于真菌(如念珠菌属、酵母菌属、曲霉属)的局部真菌感染，粘膜真菌感染和全身真菌感染。本专利技术衍生物作为抗真菌剂使用时，本专利技术的衍生物可加工成适于口服或肠胃外给药的剂型(例如注射剂、滴注剂、片剂、糖衣片、胶囊、粒剂、栓剂、粉剂、软膏、乳膏、悬浮剂、霜剂)，可单独使用也可与药学上可接受的惰性载体或稀释剂形成组合物。根据情况如年龄、体重和投药方式投药量可以任何适宜的量，但本专利技术的抗真菌剂可以0.05至100mg/kg的剂量给药，优选从0.5至50mg/kg，对成人进行系统治疗每天1至几个剂量。就局部治疗而言，活性成份的浓度优选为从0.001至5％，且更优选从0.1至2％。本专利技术的抗真菌剂可以与其它抗细菌剂(例如两性霉素B)一起使用。现在，通过下述实施例更加详细地说明本专利技术，但是，下述实施例并不可理解为是对本专利技术的限制。实施例12-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的制备间二氟苯11.3g(0.1mol)和无水三氯化铝14.66g(0.11mol)在室温下混合，滴加氯乙酰氯11.3g(0.1mol)，在50-55℃反应5小时，冷至室温，慢慢滴入二氯甲烷500ml，用去离子水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得橙黄色固体，用环己烷重结晶，得黄色片状结晶2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮8.4g，收率44.0％。熔点47.5～49.5℃(文献46.5℃)，1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.08-7.96多重峰1H Ar-H，7.25-6.85多重峰2H Ar-H，4.696双峰2H-CH2-。实施例22’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑基)-苯乙酮的制备1，2，4-三唑3.67g(0.053mol)和三乙胺5.78g(0.054mol)于乙酸乙酯20ml中回流，滴加2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮4.60g溶于乙酸乙酯10ml的溶液，滴入反应瓶，回流6小时，冷至室温，过滤除去不溶物(不溶物为三乙胺的盐酸盐)。滤液用稀盐酸调至中性，分液，水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑基)-苯乙酮2.6g，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)重结晶，得白色固体1.1g，收率27.4％，熔点102～105℃(文献103～105℃)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.29单峰1H三唑C5-H，7.98单峰1H三唑C3-H，8.02-7.88多重峰1H Ar-H，7.10-6.72多重峰2H Ar-H，5.60-5.58本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ为羟基或羟基甲基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基；Ｘ、Ｙ相同或不同，各自代表氮原子或ＣＨ。

【技术特征摘要】
1.一种下式(I)表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐其中R为羟基或羟基甲基；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；X、Y相同或不同，各自代表氮原子或CH。2.一种制备下式(I)代表的唑醇衍生物的方法其中R为羟基或羟基甲基；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；X、Y相同或不同，各自代表氮原子或CH，该方法包括使下式(II)...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕丁，周淑梅，甘亚，
申请(专利权)人：国家医药管理局四川抗菌素工业研究所，
类型：发明
国别省市：51[中国|四川]