4-链烯基(和炔基)氧吲哚作为细胞周期蛋白-依赖性激酶尤其是CDK2的抑制剂制造技术

化学式（Ⅰ）和（Ⅱ）的新型４－链烯基和４－炔基氧吲哚及它们的制药可接受的盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、ａ、ｂ和Ｘ如本文定义，它们抑制细胞周期蛋白－依赖激酶（ＣＤＫ）尤其ＣＤＫ２，可用作治疗和控制细胞增殖病症特别是乳腺和结肠肿瘤的抗－增殖药剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
4－链烯基(和炔基)氧吲哚作为细胞周期蛋白－依赖性激酶尤其是cdk2的抑制剂的制作方法不受控制的细胞增殖是癌变的标志。癌肿瘤细胞典型地具有若干形式的基因损伤，这些基因直接或间接地控制细胞分裂周期。细胞周期蛋白-依赖激酶(CDK)是控制细胞周期的关键的酶。参阅如Coleman等“细胞周期蛋白-依赖激酶的化学抑制剂”，AnnualReports inMLdicinal Chemistry，32卷，1997年，171-179页。这些酶调节细胞周期不同阶段之间的过渡，如从G1阶段行进到S阶段(活性DNA合成周期)，或从G2阶段行进到出现活跃的有丝分裂和细胞分裂的M阶段。参阅如刊登在Science，274卷，1996年12月6日，1643-1677页上有关这一主题的文章。CDK是由一个催化CDK亚基和一个调节性细胞周期蛋白亚基组成。细胞周期蛋白亚基是调整CDK活性的关键，每个CDK与一个特定的细胞周期蛋白亚群相互作用如细胞周期蛋白A(CDK1，CDK2)。不同的激酶/细胞周期蛋白对调节细胞周期行进经过特定阶段。参阅如Coleman同上。癌细胞不受控制的生长涉及细胞周期控制系统失常。参阅如Kamb“细胞周期调节剂和癌”，Trends in Genetics，11卷，1995年，136-140页；和Coleman同上。此外，在许多肿瘤中观察到CDK表达或编码基因中的变化、或在它们的调节剂中的变化。参阅如Webster“以细胞周期为目标的治疗潜力”，Exp.Opin.Invest. Drugs，7卷，865-887页(1998年)，和其中引用的参考资料。这样有大量文献确认使用抑制CDK的化合物作为抗增殖治疗药物。参阅如Xiong等的U.S.Patent No.5，621，082；EP 0 666 270A2；WO97/16447；和同上文Coleman的文章中引用的参考资料，特别是第10篇参考资料。这样，需要确定抑制CDK激酶活性的化学抑制剂。特别需要确定适合于治疗一种或多种形式肿瘤的小分子化合物，它们应容易合成，能有效地抑制一种或多种CDK或CDK/细胞周期蛋白复合物。在WO96/40116，WO98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976，WO96/16964(酪氨酸激酶抑制剂)，和WO98/50356(2-吲哚满酮衍生物作为蛋白质激酶活性调节剂)中公开了吲哚满酮(也称作氧吲哚)化合物，宣称它们有益于通过抑制酪氨酸激酶来控制非正常的细胞增殖。还描述了用于各种治疗用途的氧吲哚衍生物5，206，261(改善大脑功能)；WO92/07830(肽拮抗剂)；EP 580 502 A1(抗氧化剂)。对尤其是通过控制CDK来治疗一种或多种类型肿瘤、容易合成的小分子化合物存在着不断的需求。这样本专利技术的一个目标是提供这样的化合物和含有这些化合物的组合物。本专利技术涉及新型的4-链烯基-和4-炔基氧吲哚，它们抑制细胞周期蛋白-依赖激酶(CDK)，尤其抑制CDK2。这些化合物及它们的制药可接受的盐和所说化合物的药物前体是抗增殖药剂，可用于治疗或控制细胞增殖紊乱，尤其是癌。本专利技术还涉及包含这些化合物的药用组合物，和这些化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、尤其是治疗和控制实体肿瘤的药剂中的用途。本专利技术化合物尤其可用于治疗和控制乳腺和结肠肿瘤。本专利技术也涉及可用于制备上述抗-增殖药剂的中间产物。本专利技术的化合物是具有下列化学式的4-链烯基-和4-炔基氧吲哚(4-alkenyl-and4-alkynyloxindoles) 和化学式I化合物的药物前体及药物活性代谢产物，及上述化合物的制药可接受的盐，其中R1是氢、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、低级烷基(被-OR5、-NR6R7、环烷基、杂环基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、卤代基、和-SO2NR6R7中的一种或多种任选取代)、环烷基(被-OR5、-NR6R7、低级烷基、杂环基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、卤代基、和-SO2NR6R7中的一种或多种任选取代)、杂环基(被-OR5，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种任选取代)；R2是氢、-OR4、-COOR4、-CONR6R7、-NR6R7、卤代基、-NO2、-CN、-SO2R4、-SO2NR6R7、全氟代烷基、低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R3是氢、-OR4、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、卤代基、-CN、-NR6R7、全氟代烷基、低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R4是氢、低级烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、环烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、环烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)或杂环基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、低级烷基、环烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)；R5是氢、-COR8、-CONR8R9、低级烷基或被-OR9、-NR9R10、-N(COR9)R10、-COR9、-CONR9R10和-COOR9中的一种或多种取代的低级烷基；R6和R7各自独立地是氢、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9、低级烷基(被-OR5、-NR8R9、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-CN、-NO2、-SO2R8、-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、环烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、杂环基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、环烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、芳基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)或杂芳基(可被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NP8R9、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R5和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)；或R6和R7各自独立地是环烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、杂环基、-CN，-NO2，-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、杂环基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、环烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9任中的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ和化学式Ⅰ化合物的药物前体及药物活性代谢物，以及上述化合物制药可接受的盐，其中：Ｒ↑［１］是氢，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，低级烷基（任选被－ＯＲ↑［５］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，环烷基，杂环基，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，卤代基，和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］中的一种或多种取代），环烷基（任选被－ＯＲ↑［５］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，低级烷基，杂环基，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，卤代基，和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］中的一种或多种取代），杂环基（任选被－ＯＲ↑［５］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，低级烷基，环烷基，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，卤代基，和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］中的一种或多种取代）；Ｒ↑［２］是氢，－ＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，卤代基，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，全氟代烷基，低级烷基或由－ＯＲ↑［８］和／或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］取代的低级烷基；Ｒ↑［３］是氢，－ＯＲ↑［４］，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，卤代基，－ＣＮ，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，全氟代烷基，低级烷基或被－ＯＲ↑［８］和／或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］取代的低级烷基；Ｒ↑［４］是氢，低级烷基（任选被－ＯＲ↑［５］，－ＣＯＯＲ↑［８］，－ＣＯＲ↑［８］，－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，环烷基，杂环基，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］中的一种或多种取代），环烷基（任选被－ＯＲ↑［５］，－ＣＯＯＲ↑［８］，－ＣＯＲ↑［８］，－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，低级烷基，杂环基，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］，和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］中的一种或多种取代），或杂环基（任选被－ＯＲ↑［５］，－ＣＯＯＲ↑...

【技术特征摘要】
US 1999-8-16 60/149,073;US 1998-12-17 60/112,5911.化学式I的化合物 和化学式I化合物的药物前体及药物活性代谢物，以及上述化合物制药可接受的盐，其中R1是氢，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基(任选被-OR5，-NR6R7，环烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR5，-NR6R7，低级烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)，杂环基(任选被-OR5，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)；R2是氢，-OR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，卤代基，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟代烷基，低级烷基或由-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R3是氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，卤代基，-CN，-NR6R7，全氟代烷基，低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R4是氢，低级烷基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，或杂环基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)；R5是氢，-COR8，-CONR8R9，低级烷基或被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，和-COOR9中的一种或多种取代的低级烷基；R6和R7各自独立地是氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低级烷基(任选被-OR5，-NR8R9，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，杂环基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，环烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，芳基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，或杂芳基(可任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)；或R6和R7各自独立地是环烷基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，杂环基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，环烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R中的一种或多种取代)，芳基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，或杂芳基(可任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)；或者，-NR6R7形成有3～7个原子的环，所说环任选包含一种或多种其他杂原子和任选被低级烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，CONR8R9，和-NR5R9中的一种或多种取代；R8是氢，低级烷基(任选被环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和-N(COR9)R10中的一种或多种取代)，芳基(任选被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低级烷基，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一种或多种取代)，杂芳基(任选被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低级烷基，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一种或多种取代)，或杂环基(任选被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低级烷基，环烷基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一种或多种取代)；R9和R10独立地是氢或低级烷基；X是＝N-，＝C(R5)-，或＝C(COOR8)-；和a是任选的键。2.权利要求1的化合物，其中R1是氢，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基(任选被-OR4，-NR6R7，环烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR4，-NR6R7，低级烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)，杂环基(任选被-OR4，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)；X是＝N-或＝CH-；和R2到R10与权利要求1相同。3.权利要求1或2的化合物，其中R1是-COR4，低级烷基(任选被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，环烷基，和杂环基中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，低级烷基，杂环基中的一种或多种取代)，或杂环基(任选被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，低级烷基，和环烷基中的一种或多种取代)；R2是氢，-OR4，-NO2，-NR6R7，卤代基，全氟代烷基，低级烷基或是被-OR8和/或NR6R7取代的低级烷基；和R3是氢，-OR4，-NR6R7，低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基。4.权利要求1～3中任意一项的化合物，其中R4是氢，低级烷基或被-NR6R7，-OR5，-COOR8，-COR8和/或-CONR8R9取代的低级烷基；R5是氢，-COR8，-CONR8R9，或低级烷基；R6和R7各自独立地是氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，低级烷基或被OR5和/或-NR8R9取代的低级烷基；或者，-NR6R7形成有3～7个原子的环，所说环任选包含一种或多种其他杂原子及任选被-OR5和-NR5R9中的一种或多种取代；R8是氢，低级烷基或被芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低级烷基。5.权利要求1～4中任意一项的化合物，其中R2是氟或-NO2。6.权利要求1～5中任意一项的化合物，其中X是＝CR5-或＝N-。7.权利要求1～6中任意一项的化合物，其中R1是被羟基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基-氨基，苯基-低级烷基氨基，低级烷氧基羰基氨基，羟基-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，氨基甲酰氧基，低级烷基氨基甲酰氧基，脲基，吗啉基，哌啶基，羟基吡咯烷基，低级烷基磺酰基氨基，和低级烷基-苯磺酰基氨基中的一种或多种取代的低级烷基，或其中R1是羟基环烷基，羟基-四氢吡喃基，吡咯烷基，羟基吡咯烷基，或羟基哌啶基。8.权利要求1～7中任意一项的化合物，其中由“a”表示的虚线键是存在的。9.权利要求8的化合物(Z)-1，3-二氢-4-(6-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(A)，(Z)-1，3-二氢-4-(5-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(B)，(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基1)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(C)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(D)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(L)，(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3，5-二甲基-3-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(O)，(R)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(P)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)，(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2-羟基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(S)，(S)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(U)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Y)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(X)和(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA)。10.权利要求8的化合物(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-5-己炔酸甲酯(E)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(F)，(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸(G)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(H)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸钠盐(I)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酰胺(J)，(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酰胺(K)，(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H)-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(V)，和(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]丙二酸(W)。11.权利要求8的化合物(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3[-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(Z)，(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)，(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-4-(3-羟基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(CC)，和(Z)-N-[2，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(DD)。12.权利要求8的化合物(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(EE)，(Z)-5-[5-氨基-23-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(FF)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吲咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(GG)，和(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(HH)。13.权利要求8的化合物(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(II)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(JJ)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(KK)，(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(LL)，(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(MM)，和(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(NN)。14.权利要求8的化合物rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(PP)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(QQ)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RR)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(TT)，(Z)-1，3-二氢-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV)，(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(WW)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-3[-4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XX)，(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(YY)，(Z)-[3-[5-氟-2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]脲(ZZ)，rac-(Z)-2-(乙酰基氨基)-5-[5-氟-2，3，二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(AAA)，(Z)-4-[3-(N，N-二乙基氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB)，(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(DDD)，N-[3-[2，3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈奕，温迪利科比特，阿波斯托洛斯德尔马塔基斯，刘进军，陆建春，佩奇E马哈尼，斯蒂文格利高里米施克，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]