作为JNK蛋白质激酶抑制剂的4-芳基羟吲哚制造技术

具有式（Ⅰ）结构的新颖的４－芳基羟吲哚，其中Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｘ和Ａ如说明书所定义，可抑制或调节蛋白质激酶，特别是ＪＮＫ蛋白质激酶，并且作为抗发炎剂，特别在治疗风湿性关节炎中是有效的。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为jnk蛋白质激酶抑制剂的4－芳基羟吲哚的制作方法蛋白质激酶是一类调节各种细胞功能的蛋白质。这是通过蛋白质基质上特定氨基酸的磷酸化作用，导致基质蛋白质的构象改变来实现的。这种构象改变调节了基质的活性或其与其它键合的配体的相互作用能力。蛋白质激酶的酶活性是指激酶将磷酸根结合到基质上的速率。例如，可以通过测量转化为产品的基质数量与时间的函数关系来计算活性。基质的磷酸化作用发生在蛋白质激酶的活化点上。JNK(Jun N-封端激酶)蛋白质激酶(也称为“压力活化的蛋白质激酶”或“SAPK”)是分裂素活化的蛋白质(MAP)激酶中的成员。见，例如S.Gupta等，EMBO J.，vol.15 no.11(1996)pp.2760-2770；和Yang等，Nature，vol.389(23 October 1997)pp.865-870。现在已知的JNK异构体至少有10种。见Gupta，同前。如其名字所显示，JNK的一种基质是c-Jun。JNK使c-Jun位于Ser63和Ser73的NH2封端的活化区域磷酸化，使c-Jun转录活性增加。见Gupta，同前。而c-Jun是Ap-1转录因子，是最初的基因表达的媒介。见，例如A.Minden等，Biochimica et Biophysica Acta 1333(1997)F85-F104；和A.Karin，Biochimica et Biophysica Acta，vol.172(1991)pp.129-157。当用发炎前的细胞素处理细胞或将细胞暴露于环境压力下，JNK蛋白质激酶明显地被活化。因此JNK可调节对c-Jun的细胞外刺激的影响。见Gupta，同前；和Minden，同前。因此，JNK是Ap-1转录活性的生理调节剂。这样，JNK活性的抑制作用将会抑制依赖于AP-1的发炎和免疫介质的转录，发炎和免疫介质与病理增生情况有关，例如炎症和神经退化疾病，特别是风湿性关节炎。见，例如Swantek等，Molecular and CellularBiology，vol.17(1997)pp.6274-6282；Maroney等，J.Neuroscience，vol.18(1 Jan.1998)pp.104-111；和Minden，同前，F92。JNK的鼠同系物也称作SAPK(压力活化的蛋白质激酶)。SAPK异构体与相应的JNK异构体有相当多的(＞90％)相同序列[参见Kyriakis等，Nature，Vol.369(12 May 1994)pp.156-160和Gupta等，同前]。无论是JNK还是SAPK，都能够使c-Jun基质磷酸化，因此具有非常类似的酶活性。JNK和SAPK是被各种细胞外刺激活化的蛋白质激酶串的一部分。见，例如Minden，同前；和Kyriakis等，BioEssays Vol.18(1996)pp.567-577。通过使用双重特异性的MAP激酶激酶，例如MKK4，SEK-1，或MKK7，使苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化，可以使JNK和SAPK活化。见Kyriakis等，同前；和Tournier等，Proceedings of the National Academy of Sciences USAVol.94(July 1997)，pp.7337-7342)。通过使用MAP激酶激酶激酶，例如MEKK-1，使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化，可以使双重特异性的MAP激酶激酶活化。因此，JNK或SAPK的酶活性的测量值，可以通过用上游的或前述的激酶活化来提高。而且，SAPK抑制作用的测量值与JNK抑制作用密切相关。蛋白质激酶催化活性的抑制剂在本领域是已知的。见US Pat.No.5,792,783(调节/抑制酪氨酸激酶信号转导的3-杂芳基-2-吲哚啉酮)；WO98/24432(抑制FLK蛋白质激酶的吲哚啉化合物)；WO 97/45409(抑制酪氨酸激酶的取代的四氢萘基methelen-羟吲哚类似物)。特别地，小分子抑制剂通过与蛋白质激酶ATP键合点(或“活化点”)紧密的相互作用而中断基质的键合。见WO 98/24432。确定容易合成并且对抑制蛋白质激酶，特别是JNK蛋白质激酶的催化活性有效的小分子化合物是需要的。宣称在通过酪氨酸激酶抑制作用调节非正常细胞增殖中有效的吲哚啉酮(也称为羟吲哚)化合物，公开于例如WO 96/40116，WO 98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976，WO 96/16964，WO 98/50356(作为蛋白质激酶活性调节剂的2-吲哚啉酮衍生物)；Mohammadi等，Science，Vol.276，9May 1997，pp.955-960。用于各种其它治疗应用的羟吲哚衍生物也有公开5,206,261(改善大脑功能)；WO 92/07830(肽对抗剂)；EP 580 502 A1(抗氧剂)。人们对于易于合成的，在抑制JNK蛋白质激酶中是有效的，因此可用于治疗或控制病理增殖情况，例如炎症和神经退化疾病，特别是风湿性关节炎的小分子化合物不断有需要。因此，本专利技术的一个目的是提供这种化合物或含有这种化合物的组合物。本专利技术涉及能够抑制一种或多种JNK蛋白质激酶活性的4-芳基羟吲哚。这种化合物对于治疗炎症和神经退化疾病是有效的。特别地，本专利技术的化合物在治疗或控制风湿性关节炎中是特别有效的。在一个实施方案中，本专利技术涉及具有如下通式的4-芳基羟吲哚 及前体药物和式I化合物的有药物活性的代谢物，和前述化合物的适合药用的盐，其中A为芳基或杂芳基，可被一个或多个下列基团任选取代-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，卤素，全氟烷基，低级烷基，被(a)，卤素，环烷基，和/或杂环取代的低级烷基；环烷基或被(a)，卤素，低级烷基，和/或杂环取代的环烷基；杂环或被(a)，卤素，低级烷基，和/或环烷基取代的杂环；其中(a)为-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；R2为氢，-OR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，卤素，-NO2，-CN，-SO2NR6R7，-SO2R4，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低级烷基；R3为氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，卤素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R4为氢，低级烷基，或被(b)，环烷基和/或杂环取代的低级烷基；环烷基或被(b)，低级烷基和/或杂环取代的环烷基；杂环或被(b)，低级烷基和/或环烷基取代的杂环；其中(b)为-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8或-SO2NR8R9；R5为氢，-COR8，-CONR8R9，低级烷基或被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，和/或-COOR9取代的低级烷基；R6和R7各自独立地为氢，-COR8，-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式如下的化合物：＊＊＊Ⅰ及该化合物的适合药用的盐，其中：Ａ为芳基或杂芳基，其中每个可被一个或多个下列基团任选取代：－ＯＲ↑［４］，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，卤素，全氟烷基，低级烷基，被（ａ），卤素，环烷基，和／或杂环取代的低级烷基；环烷基或被（ａ），卤素，低级烷基，和／或杂环取代的环烷基；杂环或被（ａ），卤素，低级烷基，和／或环烷基取代的杂环；其中（ａ）为－ＯＲ↑［４］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＯＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；Ｒ↑［２］为氢，－ＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，全氟烷基，低级烷基，或被－ＯＲ↑［８］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，和／或－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］取代的低级烷基；Ｒ↑［３］为氢，－ＯＲ↑［４］，－ＣＯＲ↑［４］，－ＣＯＯＲ↑［４］，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，卤素，－ＣＮ，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，全氟烷基，低级烷基，或被－ＯＲ↑［８］和／或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］取代的低级烷基；Ｒ↑［４］为氢，低级烷基，或被（ｂ），环烷基和／或杂环取代的低级烷基；环烷基或被（ｂ），低级烷基和／或杂环取代的环烷基；杂环或被（ｂ），低级烷基和／或环烷基取代的杂环；其中（ｂ）为－ＯＲ↑［５］，－ＣＯＯＲ↑［８］，－ＣＯＲ↑［８］，－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］，或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；Ｒ↑［５］为氢，－ＣＯＲ↑［８］，－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，低级烷基或被－ＯＲ↑［９］，－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，－Ｎ（ＣＯＲ↑［９］）Ｒ↑［１０］，－ＣＯＲ↑［９］，－ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，和／或－ＣＯＯＲ↑［９］取代的低级烷基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地为氢，－ＣＯＲ↑［８］，－ＣＯＯＲ↑［８］，－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
US 1998-12-17 60/112,590;US 1999-8-16 60/149,0281.一种通式如下的化合物 及该化合物的适合药用的盐，其中A为芳基或杂芳基，其中每个可被一个或多个下列基团任选取代-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，卤素，全氟烷基，低级烷基，被(a)，卤素，环烷基，和/或杂环取代的低级烷基；环烷基或被(a)，卤素，低级烷基，和/或杂环取代的环烷基；杂环或被(a)，卤素，低级烷基，和/或环烷基取代的杂环；其中(a)为-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；R2为氢，-OR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，卤素，-NO2，-CN，-SO2NR6R7，-SO2R4，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低级烷基；R3为氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，卤素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R4为氢，低级烷基，或被(b)，环烷基和/或杂环取代的低级烷基；环烷基或被(b)，低级烷基和/或杂环取代的环烷基；杂环或被(b)，低级烷基和/或环烷基取代的杂环；其中(b)为-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，或-SO2NR8R9；R5为氢，-COR8，-CONR8R9，低级烷基或被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，和/或-COOR9取代的低级烷基；R6和R7各自独立地为氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低级烷基或被环烷基(或被(c)，低级烷基和/或杂环取代的环烷基)，杂环(或被(c)，低级烷基和/或环烷基取代的杂环)，芳基(或被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代的芳基)，或杂芳基(或被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代的杂芳基)取代的低级烷基；或R6和R7各自独立地为环烷基或被(c)，低级烷基和/或杂环取代的环烷基；杂环(或被(c)，低级烷基和/或环烷基取代的杂环)，芳基(或被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代的芳基)，或杂芳基(或被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代的杂芳基)；其中(c)为-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9，-NR8R9；或可选择地，-NR6R7形成具有3～7个原子的环，所说的环任选包括一个或多个别的杂原子，并被低级烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，CONR8R9，和-NR5R9中的一个或多个取代基任选取代；R8为氢，低级烷基(或被环烷基，杂环，芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低级烷基)，芳基(或被(d)，低级烷基，环烷基，杂环，卤素和/或-SO2F取代的芳基)，杂芳基(或被(d)，低级烷基，环烷基，杂环，卤素和/或-SO2F取代的杂芳基)，环烷基(或被(d)，低级烷基，杂环和/或芳基取代的环烷基)，或杂环(或被(d)，低级烷基，环烷基和/或芳基取代的杂环)；其中(d)为-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，或-SO2NR10R9；R9和R10各自独立地为氢，低级烷基或芳基；并且X为＝N-或＝CH-。2.权利要求1的化合物，其中R8为氢，被环烷基，杂环，芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10任选取代的低级烷基；被(d)，低级烷基，环烷基和/或杂环任选取代的芳基；被(d)，低级烷基，环烷基和/或杂环任选取代的杂芳基；被(d)，低级烷基，杂环和/或芳基任选取代的环烷基；被(d)，低级烷基，环烷基和/或芳基任选取代的杂环；其中(d)为-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，或-SO2NR10R9；R9和R10各自独立地为氢，或低级烷基；并且R2，R3，A和X如权利要求1所述。3.权利要求1或2的化合物，其中A为芳基或杂芳基，其中每一个都可以被下列基团任选取代-NR6R7，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，低级烷基和/或被-OR5，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低级烷基。4.具有如下通式的权利要求1的化合物 及其适合药用的盐，其中R1，R1’和R1”各自独立地为氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，卤素，全氟烷基，低级烷基(或被(a)，卤素，环烷基，和/或杂环取代的低级烷基)，环烷基(或被(a)，卤素，低级烷基，和/或杂环取代的环烷基)，杂环(或被(a)，卤素，低级烷基，和/或环烷基取代的杂环)；其中(a)为-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；并且R2，R3R6，R7和X如权利要求1对式I的定义。5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2为氢，-OR4，-NO2，-NR6R7，全氟烷基，卤素，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基和/或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基。6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3为氢，-OR4，-NR6R7，低级烷基和/或被-OR8和-NR6R7取代的低级烷基。7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R4选自由-H和被-OR5，-COOR8，-COR8，-NR6R7和-CONR8R9任选取代的低级烷基组成的组中。8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R5选自由-COR8，-CONR8R9，和低级烷基组成的组中。9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R6和R7各自独立地选自-H，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，芳基，杂芳基，可被OR5，和-NR8R9任选取代的低级烷基。10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R8选自-H，芳基，杂芳基，和可被芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和-N(COR9)R10任选取代低级烷基。11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中X为＝CH-。12.权利要求1或2的化合物，其中A为杂芳基。13.权利要求12的化合物，其中A为吲哚或取代的吲哚。14.权利要求5的化合物，为(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐；(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲...

【专利技术属性】
技术研发人员：温迪利科比特，陆建春，佩奇E马哈尼，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]