具有抗菌活性的嘧啶基甲基吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）的吲哚衍生物以及这些化合物的可药用酸加成盐，其中Ｒ＃＋［１］是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、二烷基氨磺酰基、Ｎ－环烷基－Ｎ－烷基氨磺酰基、杂环基烷基或苯基烷基；Ｒ＃＋［２］是氢、卤素、烷基、链烷酰基、苯基、苯基烷基或杂环基烷基；Ｒ＃＋［３］是氢、烷基；且Ｒ＃＋［４］是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、二烷基氨磺酰基、Ｎ－环烷基－Ｎ－烷基氨磺酰基、杂环基烷基或苯基烷基；其作为治疗活性物质的应用；基于选择性地与磺胺类药物联合使用的这些物质的药物及其制备；这些物质作为药物以及在制备抗菌活性药物中的应用；和式（Ｉ）化合物及其可药用酸加成盐的制备以及用于其制备的中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚衍生物本专利技术涉及通式I的吲哚衍生物以及这些化合物的可药用酸加成盐 其中R1是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、二烷基氨磺酰基、N-环烷基-N-烷基氨磺酰基、杂环基烷基或苯基烷基；R2是氢、卤素、烷基、链烷酰基、苯基、苯基烷基或杂环基烷基；R3是氢、烷基；且R4是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、二烷基氨磺酰基、N-环烷基-N-烷基氨磺酰基、杂环基烷基或苯基烷基。上述化合物是新的，并具有有价值的抗生素活性。它们可用于控制和预防感染性疾病。它们特别表现出显著的抗菌活性，包括抗多重抗药性革兰氏阳性菌株例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的活性。这些化合物还可以与已知的抗菌活性物质联合施用，并表现出协同作用。与其联合施用的典型组分有例如磺胺类药物，它们可以与式I化合物或其盐以不同比例混合。本专利技术的目的是式I化合物及其可药用酸加成盐本身，以及它们作为治疗活性物质的应用；基于选择性地与磺胺类药物联合使用的这些物质的药物及其制备；这些物质作为药物以及在制备抗菌活性药物中的应用；和式I化合物及其可药用酸加成盐的制备以及用于其制备的中间体。上文中命名的基团如下所定义。在组合的基团例如环烷基烷基等中，示例应当作相应的理解。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。若无另外说明，术语“烷基”是指携带最多且包括6个、优选4个碳原子的直链或支链基团。这样的基团是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。“链烯基”和“炔基”是指携带最多且包括6个、优选4个碳原子，分别具有至少一个双键或一个三键的不饱和直链或支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、1，3-丁二烯基、异丙烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基。“环烷基”是指携带3-6个碳原子的环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。“环烷基烷基”是指如上所定义的环烷基和烷基的组合基团，例如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环戊基甲基。“链烷酰基”是指甲酰基或烷基-CO-基团，其中“烷基”如上所定义。“杂环基”是指含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和3-6元杂环，例如氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基或1，4-二氧代-8-氮杂-螺癸烷-8-基等，所述杂环基可被一个或多个取代基例如烷基、烷氧基、卤素、链烷酰基或苯基取代。“苯基”是指未取代的苯基或被一个或多个取代基例如烷基、烷氧基、卤素、链烷酰基或苯基取代的苯基。优选的式I化合物是其中R1是烷基磺酰基、环烷基磺酰基或环烷基烷基磺酰基，特别是异丙基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、环丙基磺酰基或环丙基甲基磺酰基的化合物。R2的优选含义是氢或烷基，特别是甲基。R3的优选含义是氢或甲基。R4的优选含义是烷基，特别是乙基。优选的式I化合物是环丙基-甲磺酸6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-乙基-1H-吲哚-4-基酯；2-甲基-丙烷-1-磺酸6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-乙基-1H-吲哚-4-基酯；外消旋-丁烷-2-磺酸6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-乙基-1H-吲哚-4-基酯；环丙基-甲磺酸6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-4-基酯；和外消旋-丁烷-2-磺酸6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-4-基酯；以及这些化合物的可药用酸加成盐。式I化合物可与有机酸或无机酸形成可药用酸加成盐。式I化合物的酸加成盐的实例有与下列酸形成的盐无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸和氢碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等，有机磺酸例如烷基磺酸和芳基磺酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等，以及有机羧酸例如乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸等。式I化合物及其可药用盐可依据本专利技术通过下述方法制得i)将通式II化合物与胍或其盐反应 其中R1-R4具有上述含义，且X代表离去基团，或者ii)将基团R1、R2和R4中的至少一个引入到通式III化合物中 其中R3如上所定义，R1A、R2A和R4A的定义同R1、R2和R4，但是它们当中至少有一个是氢，或者iii)将式I化合物转化成其可药用盐。依据本专利技术方法i)的原料II(其中＝CHX基团可以呈(E)-或(Z)-构型)与胍或其盐的环化优选在惰性有机溶剂中，优选在低级链烷醇例如乙醇中，或者在二甲亚砜、四氢呋喃或二氧杂环己烷中于约50℃-100℃进行。胍优选以盐例如盐酸盐的形式使用，在这种情况下，该反应优选在碱例如叔丁醇钾的存在下进行。离去基团X优选为溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基。本专利技术方法ii)包括几种情况。苯基或杂环基R2可这样引入将通式IIIa化合物 与式IV化合物反应R21-Y IV其中R1、R3和R4具有上述含义，R21是苯基(可被取代)，符号X和Y当中有一个代表离去基团，另一个是与该离去基团一起消除的基团。在该反应中，基团X和Y可以是X＝溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基；且Y＝(OH)2B-。与硼酸衍生物IV进行的该反应也称为“Suzuki偶联”，其优选在惰性有机溶剂例如二氧杂环己烷、四氢呋喃或二甲亚砜中于约20℃至该反应混合物的沸点温度下进行。优选加入碱例如碱金属碳酸盐如碳酸钾与催化剂，优选钯络合物例如四(三苯基膦)-钯。在上述反应中，可使用其中Y＝-Sn(低级烷基)3例如-Sn(CH3)3或-Sn(正丁基)3(“Stille反应”)；-MgHal(“格氏偶联”)；或-ZnHal，且Hal＝氯、溴或碘(“Negishi偶联”)的式IV化合物作为式IV的反应组分。在该反应中不使用碱，但优选使用上述催化剂。加入惰性盐、尤其是氯化锂也可能是有利的。还可以用互换的取代基X和Y进行上述反应，例如X＝-Sn(CH3)3、-MgHal或-ZnHal，且Y＝溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯基磺酰氧基。反应条件基本上是相同的。引入R2的其它方法是卤化、链烷酰化、氨基甲基化和将氨基甲基转化成甲基，所有这些都依据在下文中作为步骤(p)、(r)、(s)和(t)所公开的方法。基团R1和R4可通过将通式IIIb或IIIc的化合物 分别与通式R1Z或R4Z的化合物反应来引入，其中R1-R4分别如上所定义，且Z是离去基团。在烷基化反应中，离去基团Z优选为溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基。对于磺酰化反应，Z优选为氯。该反应优选在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在碱例如叔丁醇钾存在下于约-20℃-20℃温度下进行。依据方法iii)的式I化合物的可药用酸加成盐的制备可以通过本身已知的方式进行，例如将式I化合物与有机酸或无机酸在有机溶剂例本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的吲哚衍生物以及这些化合物的可药用酸加成盐＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、二烷基氨磺酰基、Ｎ－环烷基－Ｎ－烷基氨磺酰基、杂环基烷基或苯基烷基；Ｒ↑［２］是氢、卤素、烷基、链烷酰基、苯基、苯基烷基或杂环基烷基；Ｒ↑［３］是氢、烷基；且Ｒ↑［４］是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、二烷基氨磺酰基、Ｎ－环烷基－Ｎ－烷基氨磺酰基、杂环基烷基或苯基烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P马泰，P菲列格尔，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]