具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术关于具有法呢基转化酶抑制活性的下式化合物，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构物形式，其中虚线代表视需要选用的键；Ｘ为氧或疏；Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］各彼此独立地为氢、羟基、卤基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、单一或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ↑［１］氧基、Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷氧基；或当在相邻位置时Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］可一起形成一个二价基团；Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］各彼此独立地为氢、卤基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ａｒ↑［１］氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、三卤甲基、三卤甲氧基；Ｒ↑［５］为氢、卤基、氰基、视需要经取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基或Ａｒ↑［１］、或为式－ＯＲ↑［１０］、－ＳＲ↑［１０］、－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］的基团；Ｒ↑［６］为视需要经取代的咪唑基；Ｒ↑［７］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基、其条件是虚线不代表一个键；Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ａｒ↑［２］ＣＨ↓［２］或Ｈｅｔ↑［１］ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［９］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或卤基，或Ｒ↑［８］及Ｒ↑［９］可一起形成一个二价基团；Ａｒ↑［１］及Ａｒ↑［２］为视需要经取代的苯基且Ｈｅｔ↑［１］为视需要经取代的吡啶基；它的制法、含它的组合物及它作为药剂的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于新颖的喹唑啉酮衍生物，它的制法、含该新颖化合物的药剂组合物及这些化合物为药剂的用途以及用该化合物的治疗方法。基因研究已经可以确认多种基因族，其中突变可导致发生多种不同的肿瘤。一种称为ras的特殊基因族，已经在哺乳动物、鸟类、昆虫类、软体动物、植物、真菌及酵母菌中被确认。哺乳动物的ras基因族包括三种主要成员(“异构形式”)H-ras、K-ras及N-ras基因，与蛋白质密切相关的这些ras基因编码统称为p21ras，这些p21ras蛋白质含一种蛋白质族，当其与浆膜内表面连接时可控制细胞成长，但是过度制造p21ras蛋白质或该ras基因突变因而编码突变体或致瘤形式的p21ras蛋白质，导致失控的细胞分裂，为了控制细胞成长，ras蛋白质必须连接至浆膜的内小叶，如果突变或致瘤形式的p21ras(p21ras致瘤蛋白质)变成连接至浆膜，其提供一种讯号将正常细胞转化成肿瘤细胞并促进其失控的成长，为了得到此转化可能，p21ras致瘤蛋白质前驱物必须使位于羧基末端四肽的半胱胺酸残基进行酶催化的法呢基转化，因此催化此改变的酶抑制剂(法呢基蛋白质转化酶)，将可预防膜与p21ras的连接，并阻止ras-转化的肿瘤的异常成长，因此，此项技艺中对于其中ras导致转化的肿瘤，通常接受法呢基转化酶抑制剂可以非常有效作为抗癌剂。因为突变或致瘤形式的ras经常在许多人类的癌症上发现，最明显地在超过50％的直肠及胰腺癌(Kohl et al.，Science，vol 260，1834-1837，1993)，法呢基转化酶抑制剂被建议可以非常有效地对抗这类型的癌症。EP-3,371,564揭示(1H-偶氮-1-基甲基)取代的喹啉、喹唑啉及喹噁啉衍生物可抑制血浆消除视黄酸，部分这些化合物也具有抑制从黄体素形成雄激素及/或抑制芳香酶络合物活性的能力。已经发现本专利技术的新颖化合物，其中在带有碳或氮连接的咪唑基部分的2-喹唑啉酮部分的4-位置都含有一个苯基取代基，可显示法呢基蛋白质转化酶抑制活性。本专利技术关于下式的化合物， 其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构物形式，其中虚线代表视需要选用的键；X为氧或硫；R1及R2各彼此独立地为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1氧基、Ar1C1-6烷氧基；R3及R4各彼此独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三卤甲基或三卤甲氧基；R5为氢、卤基、C1-6烷基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基、或为下式的基团-OR10(a-1)，-SR10(a-2)，-NR11R12(a-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基团；R11为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基团；其中Alk为C1-6烷二基；R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6为下式的基团 其中R16为氢、卤基、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R17为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；R7为氢或C1-6烷基，其条件是虚线不代表一个键；R8为氢、C1-6烷基或Ar2CH2或Het1CH2；R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；或R8及R9可一起形成一个下式的二价基团-CH＝CH- (c-1)，-CH2-CH2-(c-2)，-CH2-CH2-CH2-(c-3)，-CH2-O- (c-4)，或-CH2-CH2-O- (c-5)；Ar1为苯基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；Ar2为苯基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；且Het1为吡啶基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的吡啶基。在前述定义及下文中使用的卤基是氟、氯、溴及碘统称，C1-2烷基定义为甲基或乙基；C1-4烷基包括C1-2烷基及其含3至4个碳原子的更高碳同系基，例如丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基包括C1-4烷基及其含5至6个碳原子的更高碳同系基，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C2-6烯基定义为含一个双键且含2至6个碳原子的直链与支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C1-6烷二基定义为含1至6个碳原子的二价直链或支链烷二基例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构物，“S(O)”指亚砜且“S(O)2”指砜。本文所提到的酸加成盐指式(I)化合物可以形成的具有治疗活性无毒的酸加成盐形式，具有碱性的式(I)化合物可通过用适当的酸处理该碱性形式而转化成其药学上可被接受的酸加成盐，适当的酸包括例如无机酸类例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸类；或有机酸例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸(丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、对甲苯基磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸(pamoic)等酸类。所称的酸加成盐也包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶剂加成形式，此种形式为例如水合物、醇盐等。本文中所称的式(I)化合物的立体化学异构形式，定义式(I)化合物可具有的全部异构形式，其由相同原子通过相同顺序的键完成键结但是有无法交换的不同三度空间结构。除非另外提到或说明，化合物的化学命名包括该化合物可具有的全部可能的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其药学上可被接受的酸加成盐类或立体化学异构物形式， 其中： 虚线代表视需要选用的键； Ｘ为氧或硫； Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］各彼此独立地为氢、羟基、卤基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ↑［１］氧基或Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］各彼此独立地为氢、卤基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ａｒ↑［１］氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、三卤甲基或三卤甲氧基； Ｒ↑［５］为氢、卤基、Ｃ↓［１－６］烷基、氰基、卤基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、氰基Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基Ｃ↓［１－６］烷基、氨基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、或为下式的基团 －ＯＲ↑［１０］ （ａ－１）， －ＳＲ↑［１０］ （ａ－２）， －ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］ （ａ－３）， 其中Ｒ↑［１０］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、或式－Ａｌｋ－ＯＲ↑［１３］或－Ａｌｋ－ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］的基团； Ｒ↑［１１］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ↑［１］或Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［１２］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氨基羰基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ↑［１］羰基、Ａｒ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基羰基、氨基羰基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基羰基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PR安吉鲍德，MG韦内，EJE弗雷纳，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]