乌比美克及含乌比美克的药物组合物治疗病毒性肝炎的用途制造技术

本发明专利技术涉及乌比美克或其盐及含乌比美克或其盐的药物组合物治疗病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎的用途。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及乌比美克或其盐及含乌比美克或其盐的药物组合物治疗病毒性肝炎的用途。病毒性肝炎是严重危害人类健康的全球性传染病，现已发现至少有五种病毒性肝炎病源体，即甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)和戊型肝炎病毒(HEV)，它们均可诱发急性肝炎，其中乙、丙、丁型肝炎病毒诱发的肝炎可形成慢性肝炎。急性肝炎一般具自限性，即患者可完全恢复，因此治疗病毒性肝炎研究的重点和难点在慢性肝炎方面，特别是发病率高的慢性乙型肝炎。目前全世界携带乙肝表面抗原(HBsAg)的人数超过2.8亿，慢性乙型肝类患者约7800万。目前治疗慢性乙型肝炎的药物主要有以下几种1.抗病毒药物，如干扰素。干扰素目前被认为是治疗慢性肝炎较为理想的药物，其在临床治疗上可使30-45％的患者病情缓解(HBeAg转阴，肝组织学有改善)及5-25％的患者得到治愈(HBeAg和HBsAg均消失)。但干扰素不能口服给药，费用较高，对不需住院治疗的慢性肝炎患者及普及使用很不方便，另外其副作用明显，如高热(38-40℃)，战栗、低血压、恶心、腹泻、肌痛、头痛及倦怠等。这些使其广泛应用受到很大限制。2.其它抗病毒药物如阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、磷甲酸、叠氮胸苷、苏拉明、聚肌胞、2’，3’-二脱氧胞苷等，这些药物或因临床效果不能确定或因毒副作用大而未能得到广泛使用。3.免疫调节药物，如(1)细胞因子，如胸腺素、免疫核糖核酸、转移因子、白细胞介素-2等；(2)激素类药物，如肾上腺皮质激素、前列腺素等；(3)特异的或非特异的抗原或特异性抗体，如乙肝疫苗、卡介苗、草分枝多糖、高效价免疫球蛋白等；(4)影响细胞内环核苷酸的化合物，如咪唑类药物。但目前这些免疫调节药物仍处于试验阶段。4.来自中国传统医学药物的药物，如猪苓多糖、山豆根注射液、苦参碱注射液、香茹多糖等，但这些药物的疗效目前还有待于进一步验征。因此，寻找并开发具有疗效高、副作用低，给药方便的新的抗病毒性肝炎药物仍是十分迫切的。本专利技术的目的是寻找具有疗效高，副作用低的抗病毒性肝炎药物。本专利技术人经广泛深入地研究，现已出人意料地发现乌比美克或其盐对病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎具有优良的治疗效果，且副作用很低，本专利技术基于上述发现得以完成。乌比美克是已知具有下式的化合物，其化 学名称为N-〔(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰〕-L亮氨酸。该化合物首先是由梅沢浜夫等人从橄榄网状链霉菌MD976-C7菌株的发酵液中分离得到，并发现其对氨肽酶B和亮氨酸氨肽酶有明显抑制活性〔JAntibiotics，29，97-99(1976)〕。乌比美克目前主要用作抗癌剂(见日本特公昭60-9487，公开特许公报平4-193827)、放射线副作用减轻剂(见日本公开特许公报平3-110150)、抗血栓形成剂(见日本公开特许公报昭62-72613)和末梢镇痛剂(US4,308,256)等。但至今尚无任何人报道涉及其在治疗病毒性肝炎方面的用途。因此，本专利技术第一方面涉及的是乌比美克或其盐治疗病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎的用途，其包括将治疗有效量的乌比美克或其盐用于治疗病毒性肝炎患者，尤其是慢性乙型肝炎患者。本专利技术第二方面涉及的是含乌比美克或其盐的药物组合物在治疗病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎的用途，其包括将该药物组合物用于治疗病毒性肝炎患者，尤其是慢性乙型炎患者。该药物组合物包括乌比美克或其盐，有或没有其它可用于病毒性肝炎药物，及制药领域中所用的辅助。本专利技术再一方面涉及乌比美克或其盐用于制备治疗病毒性肝炎药物的方法，其包括将治疗量乌比美克或其盐，与有或没有已知其它可用于治疗病毒性肝炎的药物，及制药领域中所用的辅剂混合。根据本专利技术，本专利技术的乌比美克及含乌比美克的药物组合物可以各种适宜的给药途径给药，优选口服给药。给药的剂量范围根据患者的年龄、性别、体重、所患肝炎的严重程度及给药途径而变化，一般给药的剂量范围为10-100mg/天。下面的药理实验用来说明乌比美克对病毒性肝炎的生物作用。一、乌比美克抗鸭乙型肝炎病毒的实验材料与方法(一)动物模型采用健康成年的重庆麻鸭蛋孵化的1-2日龄雏鸭，经腹腔接种0.1ml DHBV DNA阳性病毒血清。接种1周后，分别颈外静脉抽血，用地高辛标记的D HBV DNA探针经斑点杂交检测选出感染阳性鸭作为实验动物，饲养至1月龄。(二)实验分组及用药将DHBV DNA阳性的1月龄鸭76只随机分为5组1.病毒对照组用淀粉胶囊，于每日清晨空腹灌服，剂量为0.8g/kg/日。2.阳性药物对照组用阿昔洛韦，每日腹腔注射1次，剂量为100mg/kg/日。3.乌比美克小剂量组剂量为0.5mg/kg/日。4.乌比美克中剂量组剂量为5mg/kg/日。5.乌比美克大剂量组剂量为25mg/kg/日。乌比美克，为白色粉末，与淀粉混匀后制成相应规格胶囊，于每日清晨空腹灌服。实验用药时间为1月。(三)观察指标1.血清DHBV DNA改变情况于用药前、用药2周、用药1月、停药1周分别颈外静脉抽血，分离血清于-20℃保存待检。采用斑点杂交法，用地高辛探针将用药前后的血清统一对比检测，以与探针同源性的质粒DNA倍比稀释后点样于硝酸纤维薄膜上杂交显示的斑点颜色深浅为标准，与待检血清斑点杂交斑点颜色深浅比较来半定量。2.于停药后将实验动物每组分别剖杀半数，各取小块肝组织固定于10％甲醛溶液，作常规HE染色病理检查。其余肝脏冰筒运回实验室，-70℃保存，以供提取鸭肝的总DNA，作Southern Blot检测，分析药物对肝内病毒DNA复制的作用。3.各组于用药前、用药2周、用药1月、停药1周分别抽血检测鸭血清中谷丙转氨酶及谷草转氨酶(ALT及AST)的变化情况。结果(一)、用药前、中、后血清DHBV DNA改变情况除病毒对照组外，阳性药物对照组、乌比美克小、中、大剂量组用药1月与用药前比较，均有DHBV DNA显著或极显著降低(P＜0.05或P＜0.0)，小剂量组用药2周也表现DHBV DNA有显著降低。停药1周后均有DHBV DNA回升现象，见表1。用药前感染病毒DNA滴度低者用药后较容易阴转，其中阳性药物对照组用药2周、1月DHBV DNA阴转率为30.77％、46.15％，较乌比美克各剂量组略高，但无显著性差异(P＞0.05)，见表2。无论DHBV DNA含量的降低还是DNA阴转效果的好坏，似与乌比美克的剂量大小无明显的关系表1用药前后血清DHBV-DNA滴度改变情况(X±S)log DHBV-DNA(Pg/μl)±S组别 例数用 药 前用药2周 用药1月 停药1周病毒对照组 152.27±1.002.13±1.02 2.87±1.02 2.47±1.15阳性药对照组131.69±0.991.39±1.15 0.54±0.50**2.46±1.08乌比美克小剂量组182.45±1.071.57±1.30*1.17±1.07**1.50±1.07*乌比美克中剂量组162.31±1.161.69±1.36 1.56±0.86*2.00±1.23乌比美克大剂量组142.36±1.171.71±1.03 1.36±1.03*1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的乌比美克或其盐治疗病毒性肝＊＊＊炎的用途，其包括将治疗有效量的乌比美克或其盐给药于病毒性肝炎患者。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周善学，艾林，王萍，叶传华，彭明秀，
申请(专利权)人：国家医药管理局四川抗菌素工业研究所，
类型：发明
国别省市：51[中国|四川]