稳定的玻璃态粉末制剂制造技术

本发明专利技术提供一种具有分散性能长时间稳定的粉状可分散组合物。该组合物表现出特有的玻璃化转变温度（Ｔ↓［ｇ］）和推荐储存温度（Ｔ↓［ｓ］），其中Ｔ↓［ｇ］和Ｔ↓［ｓ］之差至少约为１０℃（即Ｔ↓［ｇ］－Ｔ↓［ｓ］大于１０℃）。该组合物含有可药用玻璃态基质和至少一种存在于玻璃态基质中的药理学活性材料的混合物。它还可以进一步于粉状可药用载体混合。特别可取的是于适当标签说明书合用的具有防潮层的单位剂型。本发明专利技术也提供一种制备该粉状可分散组合物的方法，其中该方法包括：在一定条件下充分除去含有溶剂、玻璃成形剂和药理学活性材料的溶液中溶剂，以形成合有存在于基质内的药理学活性材料的玻璃态基质。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
稳定的玻璃态粉末制剂的制作方法交叉参考的有关申请本申请是于1996年10月17日提交的美国申请号08/733 225的部分延续，而该美国专利申请依次是PCT申请PCT96/05070(申请于1996年4月12日)、美国申请号08/423,515(申请于1995年4月14日)的部分延续，上述专利申请的全部内容均在此引入本文作为参考。技术背景专利
本专利技术涉及一种在吸入治疗期间具有改善了的分散稳定性的粉状药物组合物，本专利技术还涉及这种组合物的制备方法以及利用该组合物治疗某些病症的方法。本专利技术是基于对如果将组合物制成玻璃态则该粉状组合物可以长时间维持其分散性能的发现。尽管人们知道药物可以以玻璃态维持其化学稳定性，但本专利技术首先认识到玻璃态的组合物可以长时间维持粉状组合物的分散性能。
技术介绍
多年来，以适于形成经口腔吸入的药物分散体的组合物形式出售某些药物并且随后经肺吸收来治疗人体的多种疾病。这种经肺给药的组合物被设计成为患者可通过吸入药物分散体而使分散体内的活性药物到达肺部。已经发现，某些传递至肺部的药物很容易被肺泡区域直接吸收到血液循环内。因此，经肺给药既适用于治疗多种疾病的全身性给药，也适于治疗肺部疾病的局部给药。可以采用若干种方式经肺吸收药物。其中包括液体喷雾器、定量抛射吸入器(MDI式)以及呼吸致动式或空气辅助式干粉吸入器(PPI式)。气雾剂干粉吸入器提供一种更可行的经肺给药方式。DPI式通常包含存在于干燥库或疱状包装中的粉末药物。被吸入或压缩的空气将装置内的粉末直接分散到患者的口腔内(呼吸致动式DPI)，或者分散到接受室内(空气辅助式DPI)。(参见美国专利申请SN08/423,568，申请于1995年4月14日，该申请在此引入全文作为参考)。抛射剂型MDI也采用悬浮在液态气体抛射剂中的干粉药物。为了给药，经阀门急速释放出压缩气体并形成喷雾，抛射剂几乎立刻蒸发，残留下细干粉。气雾粉剂适用于多种含小分子的药物产品的给药，所述小分子例如是甾类、肽类(如激素激动剂)和蛋白质(如胰岛素)。然而，干粉气雾剂体系存在许多明显缺陷。若粉末颗粒随时间彼此附聚或粘着在容器或包装壁上，待给药产品的浓度及剂量将有所改变。此外，粉末颗粒可能会附聚并形成硬块。对于抛射剂体系，如果粉末发生附聚或粉末浓度过高，则会堵塞阀门。而且，粉末可沉积在阀门底座上致使阀门无法适时关闭。由此导致抛射剂的泄漏。附聚作用还将减少可在肺内沉积的药物量，这是因为沉积在呼吸道细支气管内的颗粒通常必须小于约5μm，并且透过肺泡管和肺泡沉积的颗粒必须小于约2μm。由于气雾剂干粉须在容器内储存一定时期，附聚作用将变得更加明显。尤其是水分的聚集将加速附聚作用的速度。这种固态制剂随时间产生的降解作用使活性药物在气雾剂产品储存期内难以一致并准确地给药。对于气雾剂粉末，其储存期取决于活性药物的化学稳定性和固态给药体系的物理稳定性。当活性药物具有良好的化学稳定性时，产品的储存期将主要由剂型的物理稳定性来决定。当活性物是不稳定化合物(例如蛋白质α-1抗胰蛋白酶)时，其储存期是由剂型内活性药物的化学稳定性及其剂型的物理稳定性两者决定的。这就使难于开发出不稳定肽类，尤其是蛋白质的用于口腔吸入给药的给药体系。此外，因为蛋白质和其他大分子极少经其他非介入给药途径吸收，一般优选经肺吸收。蛋白质在含水剂型中不良的化学稳定性是公知的，由此蛋白质，即干燥蛋白质优选固体剂型。然而，甚至在固体剂型中有些蛋白质仍较不稳定。这种不良的稳定性既可以是制备活性药物为蛋白质的固体剂型的方法造成的，也可以是剂型内蛋白质所处的储存环境造成的。制备相对稳定的含蛋白质干粉的方法一般是冷冻干燥(冻干)。但是，冷冻干燥以及进一步的加工迫使蛋白质经受显著的化学和物理变化。可能引起活性损失的加工活动包括盐的浓度、沉淀、结晶、化学反应、剪切、pH、冻干后残余水分的量等。物理变化也部分影响到蛋白质的三级结构，即解折叠，造成活性损失。文献已提出多种解决干燥形式中的蛋白质稳定性问题的方案。为使冷冻干燥期间的蛋白质稳定性最佳(加工稳定性)，例如，建议采用pH特异性稳定配体和非特异稳定添加剂。为使蛋白质在冷冻干燥后保持稳定，建议将赋形剂与蛋白质形成无定形玻璃。通过过冷冻含有蛋白质和赋形剂的溶液，其中形成晶体习性的凝固物将被避免，并且该溶液形成糖浆，随后是粘弹性橡胶体，最终为玻璃态物质。生成物为无定形固体，其中玻璃态的赋形剂材料(例如蔗糖)呈无定形玻璃形式并且将蛋白质包在其中，从而防止蛋白质的解折叠并将分子间的相互作用或交叉反应减少到基本上不存在的程度，而这均归因于大大减少了处于玻璃态组合物中的蛋白质以及其他分子的移动性。人们假设上述加工是通过无定形玻璃对蛋白质的机械制动或者通过蛋白质上的氢键成为极性且带电基团(即被水取代)来完成的，从而防止干燥引起的变性作用，并且进一步抑制了降解性反应。只要将玻璃态固体储存在玻璃化转变温度以下并且将干燥产物中的残留水分以及某些情况下残存的氧保持在较低的水平，那么，不稳定蛋白质可保持相对的稳定。但是，保持活性蛋白质的化学和生物活性只是含干粉气雾剂型的给药体系所面临的一半挑战。如上所述，剂型也必须在产品储存期内保持其自身的固态稳定性。也就是说，必须在一定时间内保持气雾粉末剂型的分散性能。气雾粉末剂型的持续物理稳定性在需要准确释放较低剂量的高活性蛋白质及肽类中显然是十分重要的，这些高活性蛋白质和肽类在极窄的治疗范围内显效。许多昂贵的蛋白质和肽类也同样苛刻地需要能够确保将实质量的分散在剂型内的有效活性药物传递到肺的上皮。此外，对于经口腔吸入肺部给药的蛋白质、肽类和小分子药物制剂，美国食品和药物管理局(FDA)规定，给药体系传递的活性药物的浓度应与活性药物标签剂量的85-115％相一致，即给药剂量为±15％的标签剂量。尽管现有技术至少部分解决了活性蛋白质药物化学和物理稳定性的问题，但仍不足以解决气雾干粉存在的固态稳定性问题，即，传递蛋白质的分散性能。现有技术也没有解决用于传递小分子或肽类药物的稳定性干粉吸入制剂存在的固态稳定性问题。因此，人们需要一种确保固态剂型在一定时间内具有物理稳定性并经肺吸收的给药方式。也就是说，需要一种具有长时间稳定分散性能的气雾干粉剂型或类似剂型。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供一种具有分散性能长时间稳定并用于经肺给药的药物组合物，特别是单位剂型的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供一种制备具有分散性能长时间稳定并用于经肺给药的药物组合物的方法。本专利技术的第三个目的是提供一种具有分散性能长时间稳定并经肺给药的药物组合物的给药方法。本专利技术的第四个目的是提供一种新的能够将分散性能长时间地维持在稳定水平的给药体系。专利技术概述一方面，本专利技术涉及一种粉状的、可分散的组合物，该组合物具有长时间稳定的分散性能、一个特定的玻璃化转变温度(Tg)和一个推荐保存温度(Ts)，其中，Tg和Ts之差至少约为10℃(即Tg-Ts大于10℃)，该组合物含有可药用玻璃态基质和至少一种处于所述玻璃态基质内的药理学活性原料的混合物。另一方面，本专利技术涉及一种单位剂量形式的粉状可分散组合物，它具有长时间稳定的分散性能和特征性的玻璃化转变温度(Tg)，并附有标明推荐储存温度(Ts)以及用于治疗哺乳动物对象的肺部或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粉状、可分散的组合物，该组合物具有长时间稳定的分散性能、一个特征性的玻璃化转变温度（Ｔ↓［ｇ］）和一个推荐储存温度（Ｔ↓［ｓ］），其中Ｔ↓［ｇ］与Ｔ↓［ｓ］之差至少约为１０℃，该组合物含有可药用玻璃态基质与存在于玻璃态基质内的至少一种药理学活性原料的混合物。

【技术特征摘要】
US 1996-10-17 08/733,2251.一种粉状、可分散的组合物，该组合物具有长时间稳定的分散性能、一个特征性的玻璃化转变温度(Tg)和一个推荐储存温度(Ts)，其中Tg与Ts之差至少约为10℃，该组合物含有可药用玻璃态基质与存在于玻璃态基质内的至少一种药理学活性原料的混合物。2.一种单位剂型的粉状可分散组合物，该组合物具有长时间稳定的分散性能和特征性的玻璃化转变温度(Tg)，并附有包括推荐储存温度(Ts)的用于治疗哺乳动物肺部或全身性疾病的标签说明书，其中Tg与Ts之差至少约为10℃，该组合物含有可药用玻璃态基质以及至少一种存在于无定形玻璃态基质内的可药用活性材料。3.权利要求1或2的组合物，其中Tg与Ts之差至少约为20℃。4.权利要求1或2的组合物，其中Tg与Ts之差至少约为30℃。5.权利要求1或2的组合物，其中Tg约为35℃至约200℃。6.权利要求1或2的组合物，其中Tg高于约45℃。7.权利要求1或2的组合物，其中Tg高于约55℃。8.权利要求1或2的组合物，其中Ts是约2℃至约30℃并且Tg约为22℃至约200℃。9.权利要求1或2的组合物，其中所述玻璃态基质含有选自碳水化合物、碳水化合物衍生物、碳水化合物聚合物、有机羧酸盐、合成有机聚合物、蛋白质、肽类、氨基酸及其混合物的玻璃成形剂。10.权利要求1或2的组合物，其中所述玻璃成形剂是柠檬酸钠、棉子糖、乳糖、海藻糖、麦芽三糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、吡喃葡萄...

【专利技术属性】
技术研发人员：琳达C福斯特，郭美昌，希拉R比林斯利，
申请(专利权)人：吸入治疗系统，
类型：发明
国别省市：US[美国]